隐源性肝硬化是指依据病史及系统检查后，排除了已知的肝硬化病因（如病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病等），仍然无法明确病因的肝硬化，占全部肝硬化的5%～30%。由于其病因不明，治疗往往处于被动状态，临床仅能对症处理，患者预后较差。

随着对肝硬化病因认识的深入，代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）与隐源性肝硬化的关联日益受到关注。MAFLD的特征是肝脏脂肪积聚，但其进展至肝硬化阶段后，肝细胞脂肪变性可能减轻甚至完全消退，即出现“脂肪变性燃尽”现象（burnt-out），导致当前影像学或病理检查难以捕捉到脂肪肝的证据，从而被误归为“隐源性”。尽管国际专家共识已提出，对于缺乏典型组织学表现的患者，如果既往肝脏组织病理学检查证实MAFLD或影像学提示脂肪肝，同时存在符合MAFLD诊断标准的代谢风险因素，即可诊断为MAFLD相关肝硬化。但仍有部分患者，既往脂肪肝病史由于认知欠缺、资料丢失等原因无法追溯，仍被诊断为隐源性肝硬化。

如何在这类无脂肪肝直接证据的肝硬化患者中识别出潜在的MAFLD群体，已成为临床实践中的难点与热点。Liver Forum针对临床试验提出的基于代谢特征的MAFLD相关肝硬化病因分层标准，为追溯隐源性肝硬化的代谢起源提供了新思路。本研究参考此共识，基于代谢特征探讨MAFLD作为隐源性肝硬化病因的可能性，旨在为隐源性肝硬化的病因鉴别提供参考，以期为早期病因识别提供依据。

1. 研究对象：本研究为回顾性研究，纳入2022年1月至2024年12月首都医科大学附属北京友谊医院肝病科病房收治的肝硬化患者共2 190例，经排除年龄＜18岁、临床资料不全或曾行肝移植手术者（n=230），以及慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病等明确病因肝硬化患者（n=1 797）后，最终纳入163例隐源性肝硬化患者作为观察组，将同期收治的MAFLD相关肝硬化患者151例作为对照组（ 图1 ）。观察组纳排标准：纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）符合肝硬化诊断标准。排除标准：（1）确诊为慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病、脂肪性肝病（病例纳入时）、慢性药物或毒物性肝损伤、血吸虫病、遗传代谢性肝病、肝脏血管疾病等明确病因；（2）既往行肝移植手术；（3）临床或实验室资料不完整。对照组纳排标准：纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）符合2025年版“亚太肝病学会临床实践指南：代谢相关脂肪性肝病的诊断和管理”中MAFLD相关肝硬化诊断标准。排除标准：（1）合并其他肝病，如慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病、继发性脂肪性肝病、慢性药物或毒物性肝损伤、血吸虫病、遗传代谢性肝病、肝脏血管疾病等；（2）既往行肝移植手术；（3）临床或实验室资料不完整。

本研究经首都医科大学附属北京友谊医院伦理委员会审批（批号：2024-P2-378-02），作为回顾性研究豁免患者知情同意。

2. 诊断标准：肝硬化诊断标准参考《肝硬化临床诊治管理指南（2025版）》 。代偿期肝硬化的诊断需符合下列4条之一，且从未发生过临床可见的腹水、食管胃静脉曲张破裂出血或肝性脑病等严重并发症：（1）组织学符合肝硬化诊断；（2）内镜显示食管胃静脉曲张或消化道异位静脉曲张，除外非肝硬化性门静脉高压；（3）超声、肝脏硬度测定、脾脏硬度测定、CT或磁共振成像等影像学检查提示肝硬化或门静脉高压特征（如脾大、门静脉直径≥1.3 cm、肝脏硬度测定值或脾脏硬度测定值符合不同病因的肝硬化诊断界值）；（4）无上述检查者，以下检查指标异常提示存在肝硬化（需符合4条中2条）：①血小板＜100×109/L，且无其他原因可以解释；②血清白蛋白＜35 g/L，排除营养不良、蛋白丢失性肠病或肾脏疾病等其他原因；③国际标准化比值＞1.3或凝血酶原时间延长（停用溶栓或抗凝药7 d以上）；④天冬氨酸转氨酶/血小板比率指数：成人该评分＞2（需注意降酶药物等因素对该评分的影响）。

失代偿期肝硬化定义为肝硬化基础上出现门静脉高压相关并发症之一（如临床腹水、食管胃静脉曲张破裂出血、肝性脑病、肝肾综合征等）。

MAFLD相关肝硬化诊断标准：参考2025年版《亚太肝病学会临床实践指南：代谢相关脂肪性肝病的诊断和管理》。（1）符合肝硬化诊断标准；（2）当前或既往存在肝脏脂肪变性证据：肝活组织检查结果显示≥5%的大泡或大泡为主的肝脂肪变性，或影像学提示脂肪肝；（3）同时满足以下条件之一：①超重或肥胖（身体质量指数≥23 kg/m2）；②2型糖尿病［符合《中国糖尿病防治指南（2024版）》诊断标准］；③存在2项或以上代谢异常：腰围≥90 cm（男性）/80 cm（女性）；血压≥130/85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或接受降压药物治疗；血清甘油三酯≥1.7 mmol/L或接受降脂药物治疗；血清高密度脂蛋白胆固醇＜1.0 mmol/L（男性）/1.3 mmol/L（女性）或接受降脂药物治疗；空腹血糖5.6～6.9 mmol/L，或餐后2 h血糖7.8～11.0 mmol/L，或糖化血红蛋白5.7%～6.4%；稳态模型评估胰岛素抵抗指数≥2.5；高敏C反应蛋白＞2 mg/L。

3. 隐源性肝硬化的MAFLD病因分层标准：参考Liver Forum共识对临床试验中非酒精性脂肪性肝炎肝硬化的“很可能”诊断标准和“可能”诊断标准。（1）“很可能”MAFLD相关肝硬化：存在2项及以上代谢异常或有相关病史，包括超重/肥胖（身体质量指数≥23 kg/m2）和/或2型糖尿病。（2）“可能”MAFLD相关肝硬化：存在1项代谢异常或有相关病史，包括超重/肥胖（身体质量指数≥23 kg/m2）或2型糖尿病。（3）“其他”隐源性肝硬化：不满足上述标准者。

4. 资料收集：收集人口学资料（性别、年龄、住院天数等）、代谢相关指标（超重/肥胖、高血压、2型糖尿病、高脂血症等）、实验室检查指标（血常规、肝肾功能、凝血功能、空腹血糖、血脂等）、超声及影像学检查结果、肝硬化相关并发症发生情况，并计算Child-Pugh评分和终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分。Child-Pugh分级：Child-Pugh评分5～6分为A级；Child-Pugh评分7～9分为B级；Child-Pugh评分≥10分为C级。MELD分层：MELD评分≤14分为低危；14分＜MELD评分≤18分为中危；MELD评分＞18分为高危。

5. 统计学方法：统计分析使用SPSS 27.0软件，使用Graphpad Prism 9.5制作统计图。正态分布的计量资料以均值±标准差（x¯± s）表示，非正态分布的计量资料以中位数（四分位数）［ M（ Q1，Q3）］表示，计数资料以例数（百分比）［ n（%）］表示。组间整体比较时，符合正态分布的计量资料采用单因素方差分析，非正态分布的计量资料采用非参数检验，计数资料采用卡方检验或Fisher精确检验。当整体比较差异有统计学意义时，进一步进行事后两两比较。为控制多重比较带来的I类错误，采用Bonferroni法对 P值进行校正，校正后 P＜0.05视为差异有统计学意义。通过logistic回归分析MAFLD作为病因可能性对预后评分分级的影响。统计检验采用双侧检验， P＜0.05为差异有统计学意义。

1. 隐源性肝硬化患者基本资料：本研究共纳入163例隐源性肝硬化患者，男性66例（40.5%），女性97例（59.5%），中位年龄66（56，72）岁，中位住院日为10（7，15）d，失代偿患者131例（80.4%），其中仅表现为腹水者73例（55.7%），仅表现为消化道出血者54例（41.2%），两者同时存在者11例（8.4%）。在163例隐源性肝硬化患者中，19例（11.7%）于我院或外院行肝活组织检查且病理均未见MAFLD表现，且所有隐源性肝硬化患者均不满足亚太肝病学会指南的临床诊断标准。

2. MAFLD作为隐源性肝硬化病因的可能性：在163例隐源性肝硬化中，57例（35.0%）为“很可能”MAFLD相关肝硬化，31例（19.0%）为“可能”MAFLD相关肝硬化，两者合计88例，占全部隐源性肝硬化患者的54.0%。其余75例（46.0%）为“其他”隐源性肝硬化（ 图2 ）。

3. “很可能”和“可能”MAFLD相关肝硬化患者的临床特征：“很可能”和“可能”MAFLD相关肝硬化患者、“其他”隐源性肝硬化患者与明确诊断MAFLD相关肝硬化患者在男性患者比例、中位年龄及中位住院日方面差异均无统计学意义（整体比较 P值均＞0.05）。在代谢合并症方面，“很可能”和“可能”组与明确诊断组的超重/肥胖（86.4%比90.7%）、2型糖尿病（53.4%比59.6%）和高脂血症（10.2%比20.5%）患病率差异均无统计学意义（调整后 P值均＞0.05），仅高血压患病率更低（40.9%比56.3%，调整后 P=0.044）；而“其他”隐源性肝硬化组的代谢合并症患病率均显著低于明确诊断MAFLD相关肝硬化组（调整后 P值均＜0.05）（ 表1 ）。

在实验室指标方面，与明确诊断MAFLD相关肝硬化患者相比，“很可能”和“可能”MAFLD相关肝硬化患者白蛋白水平更低，总胆红素、凝血酶原时间及国际标准化比值均显著升高，血肌酐水平亦更高（调整后 P值均＜0.05）。与此同时，该组患者的空腹血糖水平与明确诊断组差异无统计学意义（调整后 P=1.000），但血脂水平（甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇）均显著低于明确诊断组（调整后 P值均＜0.01）。而“其他”隐源性肝硬化组在上述肝功能指标方面也较明确诊断MAFLD相关肝硬化组更差，空腹血糖水平及血脂水平（除高密度脂蛋白胆固醇外）显著更低（调整后 P值均＜0.05）（ 表2 ）。

4. “很可能”和“可能”MAFLD相关肝硬化患者的分期及预后评分情况：“很可能”和“可能”MAFLD相关肝硬化组、“其他”隐源性肝硬化组失代偿期患者比例、Child-Pugh评分及MELD评分均显著高于明确诊断MAFLD相关肝硬化组（调整后 P值均＜0.05）。其中，“很可能”和“可能”MAFLD相关肝硬化组Child-Pugh评分B/C级比例（69.3%）及MELD评分中/高危患者比例（14.8%）分别是明确诊断组（44.4%，4.0%）的1.6倍和3.7倍，“其他”隐源性肝硬化组Child-Pugh评分B/C级比例（69.3%）及MELD评分中/高危患者比例（20.0%）分别是明确诊断MAFLD相关肝硬化患者的1.6倍和5.0倍（ 表3 ）。

为进一步评估MAFLD病因可能性分组对预后评分分级的影响，我们进行了logistic回归分析。在调整年龄、性别、失代偿状态后，结果显示，与明确诊断MAFLD相关肝硬化组相比，“很可能”和“可能”MAFLD相关肝硬化组的患者进展为Child-Pugh分级B/C级或MELD评分中/高危的风险均显著升高（Child-Pugh B/C级： OR=2.28，95% CI：1.23～4.23， P=0.009；MELD中/高危： OR=3.15，95% CI：1.13～8.78， P=0.028； 表4 、表5）。

隐源性肝硬化作为病因未明的肝硬化，为排他性诊断，临床中常因缺乏明确病因线索导致干预滞后，患者预后不佳。随着MAFLD全球发病率攀升，其与隐源性肝硬化的关联逐渐被研究者重视，越来越多的证据表明，部分隐源性肝硬化病因可能为MAFLD。本研究参考Liver Forum共识标准，基于代谢特征对隐源性肝硬化患者进行MAFLD相关病因分层，发现在163例隐源性肝硬化患者中，有高达54.0%的患者病因可能与代谢因素相关，进一步凸显了MAFLD作为隐源性肝硬化潜在病因的重要地位。

1990年Powell等首次揭示了MAFLD与隐源性肝硬化之间一个隐藏的关键-标志性脂肪变性的缺失。随后的研究也显示，MAFLD进展至肝硬化阶段后，肝细胞脂肪变性可因门静脉血流变化、血清脂联素升高等原因消退，出现“脂变消退”现象，导致病因诊断困难，从而被归为隐源性肝硬化。国际专家小组考虑到脂变消退这一现象，于2020年提出即使缺乏典型组织学表现，只要满足以下两项条件，仍可诊断为MAFLD相关肝硬化：一是当前或既往存在符合MAFLD诊断标准的代谢风险因素；二是既往肝脏组织病理学检查证实MAFLD或影像学提示脂肪肝。2025年亚太肝病学会发布的关于MAFLD的临床实践指南也延续了这一诊断标准。在本研究中，151例明确诊断MAFLD相关肝硬化患者中38例（25.2%）具有肝活组织检查明确的MAFLD病理特征，113例（74.8%）符合上述指南的临床诊断标准（7例当前病理未见脂肪变性证据但既往影像学提示脂肪肝，106例未行肝活组织检查但既往影像学提示脂肪肝）。即便如此，临床中仍有部分患者因既往就诊记录缺失、对脂肪肝认知不足或早期影像资料难以追溯等原因，无法提供明确的脂肪肝病史或影像证据，从而难以满足目前的诊断标准。因此，单纯通过病理或影像学寻找脂变将低估MAFLD相关肝硬化比例。

本研究正是针对这一困境，应用Liver Forum共识标准，根据代谢异常的数量去推断MAFLD作为病因的可能性，发现超过半数的隐源性肝硬化可能为MAFLD相关肝硬化，为追溯隐源性肝硬化的代谢起源提供了具有可操作性的新思路。

本研究中，“很可能”和“可能”MAFLD相关肝硬化患者与明确诊断MAFLD相关肝硬化患者在超重/肥胖及2型糖尿病的患病率上较为接近，进一步支持了MAFLD作为隐源性肝硬化潜在病因的推断。既往研究也充分证实，隐源性肝硬化患者常伴有较高的代谢综合征组分患病率，提示其潜在的代谢起源。值得注意的是，尽管代谢负担相似，但“很可能”和“可能”MAFLD相关肝硬化患者就诊时的甘油三酯、总胆固醇等血脂水平显著低于明确诊断MAFLD相关肝硬化患者，且其肝脏失代偿比例高达81.8%，肝功能更差。这一结果提示，此类患者在疾病进展中可能会因肝功能减退、营养不良等因素出现血脂水平偏低等表现，从而掩盖其基础的代谢异常。因此，在临床评估中，系统追问既往体质量变化、糖尿病及血脂异常等代谢异常病史对于揭示潜在的MAFLD病因具有关键意义。

进一步分析显示，“很可能”和“可能”MAFLD相关肝硬化患者Child-Pugh评分B/C级比例与MELD评分中/高危比例均显著高于明确诊断MAFLD肝硬化患者，分别为后者的1.6倍和3.7倍。多因素logistic回归分析进一步证实，与明确诊断MAFLD相关肝硬化患者相比，即使调整了年龄、性别与失代偿状态，“很可能”和“可能”MAFLD相关肝硬化患者进展为Child-Pugh分级B/C级和MELD评分中/高危的风险仍显著升高。因此，对于“很可能”及“可能”MAFLD相关肝硬化患者，即使其病因尚未完全明确，临床上仍应尽早启动代谢干预。

本研究的局限性在于，隐源性肝硬化本身即为排他性诊断，本研究仅能依据Liver Forum共识，基于代谢特征推测MAFLD作为肝硬化病因的可能性，而无法实现明确诊断。由于纳入的隐源性肝硬化患者以失代偿期为主，病理资料较少，可能导致对其他潜在病因的遗漏。其次，本研究缺乏长期随访数据，仅通过现有的肝脏储备功能评分（Child-Pugh 评分和MELD评分）预测预后风险，无法准确评估不同MAFLD病因可能性分组患者的远期预后差异。此外，本研究为单中心回顾性研究，样本量有限，可能存在选择偏倚，结果外推需谨慎。未来需开展多中心、大样本、前瞻性研究，结合代谢组学、基因组学等前沿技术与长期随访数据，探索MAFLD相关肝硬化的特异性生物标志物，为当前隐源性肝硬化的MAFLD病因再分类提供更精准的工具。

综上所述，本研究基于代谢特征，提示超过半数的隐源性肝硬化患者病因可能与代谢因素相关。这部分患者与明确诊断MAFLD相关肝硬化患者具有相似的代谢负担，但就诊时血糖及血脂水平异常并不显著，且常已处于失代偿期，肝功能更差，不良预后风险更高。因此，临床实践中应对所有隐源性肝硬化患者积极筛查当前及既往代谢因素，对于具有代谢特征的患者，即使缺乏直接脂肪肝证据，也应尽早启动代谢干预。