乙肝新型病毒标志物有哪些临床价值？

多种乙型肝炎病毒（HBV）血清标志物已被用于预测Peg-IFN-α抗病毒治疗结局，但用于判断Peg-IFN-α停药后病毒学复发的血清标志物尚未明确。该研究旨在评估初治慢性HBV感染患者中，血清前基因组RNA（pgRNA）和HBcrAg水平与Peg-IFN-α治疗应答及停药后病毒学复发之间的关系。

共纳入371例初治慢性HBV感染患者，所有患者均接受Peg-IFN-α治疗。常规生化、血清学和病毒学参数采用标准实验室方法检测。血清pgRNA和HBcrAg水平分别采用PCR荧光探针法和酶联免疫吸附试验（ELISA）检测。

共有327例患者完成随访，其中112例获得Peg-IFN-α治疗应答，应答率为34.25%。中位随访12个月（IQR：9-18个月）期间，16例出现Peg-IFN-α停药后病毒学复发，复发率为14.29%。

基线血清 pgRNA（OR=0.571，95% CI：0.388~0.838）、HBcrAg（OR=0.539，95% CI：0.348~0.835）及 HBsAg（OR=0.356，95% CI：0.223~0.567）水平均与 Peg-IFN-α 抗病毒疗效相关。三者对Peg-IFN-α抗病毒疗效具有预测价值，受试者工作特征曲线下面积（AUROC）分别为0.821（95%CI：0.758-0.874）、0.879（95%CI：0.822-0.923）和0.781（95%CI：0.719-0.835）。停药时的血清HBcrAg水平可预测停药后病毒学复发，AUROC为0.790（95%CI：0.703-0.861）。

血清pgRNA、HBcrAg和HBsAg水平与初治CHB患者Peg-IFN-α治疗应答相关。值得注意的是，基线HBcrAg水平可独立预测停药后病毒学复发，为识别Peg-IFN-α停药后的高风险患者提供了潜在的生物标志物。

长期接受NA治疗的CHB患者通常可实现病毒学抑制，但由于肝内cccDNA活性持续存在，停药后复发仍是重要挑战。HBcrAg可反映cccDNA转录活性，可能在HBV DNA基础上进一步补充停药后结局预测信息。本研究评估了HBcrAg联合HBV DNA用于NA停药监测和停药后复发识别的价值。

这项前瞻性初步研究纳入59例在三级肝病门诊长期随访的成年CHB患者，包括HBeAg阳性和HBeAg阴性患者。入选患者均已接受至少4年NA治疗，包括恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）或丙酚替诺福韦（TAF），无肝硬化，并在治疗结束时达到HBV DNA检测不到。基线评估包括临床特征、肝脏生化指标和HBV血清学指标。HBV DNA采用实时PCR定量检测，检测下限为2000 IU/mL；HBcrAg在治疗结束及随访期间采用ELISA抗原检测方法测定。治疗结束时HBV DNA和HBcrAg均为阴性的患者进入停药监测，并每3个月随访一次，持续6-12个月。复发定义为HBV DNA＞2000 IU/mL、HBcrAg转阳，和/或出现病毒再激活并伴丙氨酸氨基转移酶（ALT）/天冬氨酸氨基转移酶（AST）＞1.5倍正常值上限（ULN）。复发患者重新启动NA治疗。

在59例患者（平均年龄35.9岁；45例男性）中，10例（16.9%）为HBeAg阳性，49例（83.1%）为HBeAg阴性。符合停药标准（双生物标志物阴性）的患者在停用NA后，大多数维持了持续的病毒学及生化缓解。3例患者（5.1%）出现复发，所有复发患者均表现为HBV DNA和HBcrAg再次阳性，并伴有ALT升高，需要重新启动治疗。在两个HBeAg亚组中，治疗结束时HBcrAg阴性均与持续缓解密切相关。

治疗停药时HBV DNA和HBcrAg双阴性预示NA停药后持续缓解的可能性高；复发则与两项指标再次升高有关。HBcrAg可在HBV DNA基础上提供增量信息，并可能支持基于生物标志物指导的治疗停药策略。未来仍需更大规模前瞻性研究进一步验证，并进一步完善基于HBcrAg的临床决策流程。

HBcrAg是一种可反映肝内cccDNA活性的潜在生物标志物。定量HBsAg（qHBsAg）和HBV DNA是传统标志物，但在区分CHB不定期或预测抗病毒抑制状态下的HCC风险方面的效用可能有限。本研究评估了通过高灵敏度检测方法测定的HBcrAg在CHB患者免疫分期和预测HCC中的临床价值，重点比较了其与qHBsAg的表现。

这项回顾性研究纳入284例CHB患者。HBcrAg采用iTACT-HBcrAg方法检测，qHBsAg采用电化学发光免疫法检测。根据HBV相关指南，将患者分为免疫活动期（IA）、免疫耐受期（IT）和免疫非活动期。免疫分期和HCC预测性能采用AUROC评估，并进一步分析HBcrAg与年龄、肝纤维化等宿主因素之间的相关性。

不同免疫分期患者的HBcrAg水平存在显著差异，且区分能力优于qHBsAg和HBV DNA。HBcrAg能有效区分HBeAg阳性的IA期与IT期（AUC 0.97，临界值3.3 LogU/mL）以及HBeAg阴性的IA期与II期（AUC 0.83，临界值2.6 LogU/mL）。相比之下，qHBsAg和HBV DNA对这些区分的鉴别价值较差（AUC均<0.55）。

在HCC预测方面，HBcrAg是病毒学标志物中唯一显著的预测因子。HBeAg阴性IA期患者中，HBcrAg截断值3.8 LogU/mL与更高HCC患病率相关，AUROC为0.69。值得注意的是，在HBeAg阴性II患者中，HBcrAg＜3.8 LogU/mL者均未观察到HCC，AUROC为1.00，阴性预测值为100%。HBeAg阳性IA患者中，最佳截断值为4.9 LogU/mL，AUROC为0.71。年龄与HBcrAg呈显著负相关（r=-0.31，p＜0.0001），与免疫衰老趋势一致；但肝纤维化严重程度与HBcrAg水平无明显相关。

与qHBsAg相比，HBcrAg在区分CHB免疫分期和HCC风险分层方面表现更优。尽管存在年龄相关的下降，但升高的临界值仍可预测HCC。HBcrAg不仅有助于识别高风险免疫活动期患者，也可在非活动携带状态下辅助排除HCC风险，为传统指标之外的预后评估提供更多信息。 

CHB患者若持续存在肝脏炎症，肝硬化和HCC风险会随之升高。在HBeAg阴性人群中，不确定期患者临床转归差异较大，其中部分患者最终会进展至免疫活动性肝炎。该研究旨在评估HBcrAg能否作为肝内cccDNA活性的替代标志物，预测HBeAg阴性不确定期患者向免疫活动期转变的风险。

分析ERADICATE-B队列中1090例HBeAg阴性灰区患者。该队列总人数为2666例；分析时排除了非活动性CHB患者，即按美国肝病研究学会（AASLD）定义为HBV DNA＜2000 IU/mL且ALT＜1×ULN者，同时排除ALT＞2×ULN患者。基线检测包括HBV相关血清标志物，即HBcrAg、HBV DNA和HBsAg，以及肝功能指标。通过Kaplan-Meier生存分析和Cox比例风险模型，评估免疫活动期转变风险，即ALT＞2×ULN且HBV DNA＞2000 IU/mL；同时评估HBV相关肝炎、HBsAg消失、全因死亡和肝相关死亡风险。敏感性分析中排除了随访第1年内即发生免疫活动期转变的患者。

总随访时间为11674.6人年，619例患者进展至免疫活动期，发生率为每100人年5.3例（95%CI：4.9-5.7）。基线HBcrAg水平越高，免疫活动期转变风险越高，且预测性能优于HBV DNA（P=0.03）。与HBcrAg＜10 KU/mL者相比，HBcrAg为10-99 KU/mL和≥100 KU/mL者发生免疫活动期转变的风险显著升高；敏感性分析结果保持一致。较高HBcrAg水平还与HBV相关肝炎、全因死亡和肝相关死亡风险增加相关，并与HBsAg消失概率较低相关。在多变量分析中，校正年龄、基线ALT、HBV DNA和HBsAg水平后，HBcrAg仍是免疫活动期转变的独立预测因素。

在HBeAg阴性不确定期CHB患者中，基线HBcrAg水平可独立预测免疫活动期转变及其他不良结局。HBcrAg有望帮助识别需要更密切监测或提前启动抗病毒治疗的患者。

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