谢青教授:从在研新药看未来慢乙肝临床治愈方案
2022-05-18 来源:医脉通
关键词: 慢乙肝 新药

2022年5月14日,汇聚我国20余位肝病领域顶级临床专家及科学研究者的“第四届慢乙肝临床治愈峰会暨中国派高峰论坛”在线上召开。大会上,来自上海交通大学医学院附属瑞金医院的谢青教授就“从在研新药看未来慢乙肝临床治愈方案”这一主题进行了精彩演讲,医脉通对主要内容进行了汇总,现为您呈现如下。


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谢青 教授

• 上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科科主任、博士生导师、二级教授

• 中华医学会感染病分会副主任委员

• 中国医师协会感染科医师分会副会长

• 上海医师协会感染科医师分会会长

• 上海市感染性疾病临床质量控制中心主任

• 上海医学会感染病分会前任主任委员

• 上海市医院协会传染病专科医院管理委员会副主任委员

• 《中华传染病杂志》副主编、《肝脏》杂志副主编

• 全国卫生系统先进工作者、全国卫生系统职业道德标兵

• 上海市领军人才、上海市优秀学科带头人、上海市十佳公共卫生工作者、五洲女子科技奖和第一届“医树奖”、享受国务院政府特殊津贴

• 在感染和肝病领域Top杂志Hepatology、J Hepatology、CID、J Infect Dis等以及国内核心刊物发表论文300余篇

• 荣获国家科技进步二等奖、上海市科技进步一等奖、上海市医学科技进步一等奖、上海市五一巾帼创新奖、华夏科技进步一等奖等


一、乙肝完全治愈的实现策略


完全治愈指的是血清乙型肝炎表面抗原(HBsAg)检测不到,HBV DNA清除,包括cccDNA和整合HBV DNA。乙肝完全治愈的实现策略主要包括以下两大类:

• 在不杀死受感染肝细胞的情况下治愈乙肝:清除cccDNA或永久沉默cccDNA转录。

• 通过安全清除受感染肝细胞治愈乙肝:诱导免疫调节,安全清除乙型肝炎病毒(HBV)感染细胞。


目前要达到乙肝完全治愈还不太可行。


二、临床治愈是理想的治疗目标


临床治愈/功能性治愈指的是有限疗程治疗后HBsAg消失,伴或不伴血清学转换,血清中HBV DNA检测不到,肝组织炎症和纤维化减轻,随着时间的推移可降低肝细胞癌(HCC)发生风险。


目前,通过基于聚乙二醇干扰素α(PEG IFNα)的治疗策略可将核苷(酸)类似物(NA)经治优势患者的临床治愈率提升至30%以上,非活动性HBsAg携带者的临床治愈率提升至50%以上,儿童慢乙肝和乙肝产妇的临床治愈率可达40%以上,目前针对初治患者、免疫耐受期患者和灰区患者的研究均在探索中。


三、全球乙肝新药研究进展


目前乙肝新药靶点及策略主要包括两大类:

• 靶向HBV生命周期的新策略:分为直接靶向cccDNA和间接靶向cccDNA两种。直接靶向cccDNA的新药主要是cccDNA抑制剂(表观遗传修饰、失稳剂、基因编辑);间接靶向cccDNA的新药包括进入抑制剂、衣壳抑制剂、siRNAs、反义RNA和HBsAg抑制剂。

• 靶向宿主免疫系统新策略:包括治疗性疫苗、单克隆抗体、免疫检查点抑制剂、凋亡诱导剂、先天免疫激活剂和HBV特异性免疫重建(T细胞免疫调节剂等)。


1. 进入抑制剂


进入抑制剂主要是干扰HBV进入肝细胞,在研新药包括以下几种:


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注:标红为中国企业研发或合作研发


Hepcludex较早进入Ⅱ期临床试验,其抗病毒机制是与HBV竞争性结合牛磺胆酸钠共转运多肽(NTCP),防止HBV感染肝细胞,此外还可干扰病毒转录过程,防止新的HBV产生。Ⅱ期临床试验MYR203研究主要通过Hepcludex联合PEG IFNα治疗HBV/丁型肝炎病毒(HDV)共感染患者,结果显示,Hepcludex 2 mg+PEG IFNα 180 μg治疗48周的HBsAg清除率为20%(3/15),HBsAg清除或下降>1 log10 IU/mL的比例为46.7%(7/15)。


2. 衣壳抑制剂


衣壳抑制剂主要是干扰病毒衣壳的正确组装,在研新药包括以下几种:


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注:标红为中国企业研发或合作研发


GLS4为全球首个进入Ⅲ期临床的核衣壳抑制剂,Ⅲa期研究目的是评估GLS4/RTV联合NA治疗慢乙肝患者的有效性,但主要疗效指标仅为完成治疗时的HBV DNA抑制情况。研究结果显示,初治组:GLS4+恩替卡韦(ETV)治疗24周获得HBsAg下降≥1 log10的比例>40%,HBsAg下降均值为0.69 log10 IU/mL;经治组:GLS4+ETV治疗24周HBsAg下降仅有0.1 log10 IU/mL。


3. siRNAs


siRNAs主要是干扰和破坏病毒RNA,在研新药包括以下几种:


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注:标红为中国企业研发或合作研发


VIR-2218目前已进入Ⅱ期临床试验,研究纳入NA经治获得病毒学抑制、乙型肝炎e抗原(HBeAg)阳性或阴性、无显著肝脏炎症或纤维化的患者,结果显示HBsAg呈现剂量依赖性下降,HBeAg阳性和阴性患者接受200 mg剂量的患者HBsAg下降最大平均值分别为1.57 log10 IU/mL和1.65 log10 IU/mL。接受VIR-2218 100 mg的受试者中75%(6/8)在第16周达到HBsAg下降>1 log10 IU/mL,但随访过程中HBsAg有回升趋势。VIR-2218+PEG-IFNα的同时启动可以导致HBsAg的最大降幅,在12周时达到约2 log10 IU/mL,24周达到2.55 log10 IU/mL。


JNJ-3989目前已完成Ⅱ期临床试验,JNJ-3989联合NA治疗慢乙肝患者的HBsAg情况如下:JNJ-3989治疗中HBsAg水平有比较明显下降;JNJ-3989停药48周后,39%的患者有持续的HBsAg应答;JNJ-3989停药8周后,HBsAg水平有回升趋势。REEF-1 Ⅱb期研究主要研究JNJ-3989联合JNJ-6379及NA治疗慢乙肝患者的情况,结果显示JNJ-3989 200 mg+NA组获得HBsAg<10 IU/mL的比例最高(33%),HBsAg<100 IU/mL为72%,HBsAg平均下降2.58 log10 IU/mL,HBsAg清除率<3%。目前,由于JNJ-3989+JNJ-6379疗效不及JNJ-3989单药,已停止JNJ-6379的进一步开发。JNJ-3989正在探索其他联合治疗策略。


AB-729也正处于Ⅱ期临床试验,研究纳入获得病毒学抑制或初治慢乙肝患者,结果显示48周时,74%患者达到HBsAg<100 IU/mL;48周时,HBsAg下降幅度约2.0 log10 IU/mL,各组间较为相似。但20周后的HBsAg水平基本趋于平稳。目前AB-729已推进Ⅱ期研究,并计划开展多项联合治疗研究。


4. HBsAg抑制剂


HBsAg抑制剂主要是干扰HBsAg的产生或分泌,在研新药包括以下几种:


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注:标红为中国企业研发或合作研发


Ⅱ期REP401研究通过REP 2139/REP 2165+PEG IFNα+替诺福韦二吡呋酯(TDF)治疗慢乙肝患者,治疗结束时HBsAg清除率和血清学转换率可达55%~65%。Ⅱ期REP301和REP301-LTF研究通过REP 2139-Ca+PEG IFNα治疗HBV/HDV合并感染患者,结果显示乙肝功能性治愈率达45%(5/11),持久率达80%。但上述两项Ⅱ期临床试验的样本数均较少,希望将来能扩大样本数后进一步验证药物疗效。


5. 反义RNA及基因编辑


在研新药包括以下几种:


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GSK 3228836的Ⅱ期临床试验纳入初治或NA经治患者,患者HBeAg阳性或阴性,HBsAg≥50 IU/mL,结果显示初治患者300 mg组HBsAg平均下降1.56 log10 IU/mL,有6例(50%)获得HBsAg下降≥1.0 log10 IU/mL,其中3例下降≥3.0 log10 IU/mL,2例获得HBsAg清除;经治患者HBsAg平均下降1.99 log10 IU/mL,4例完成300 mg治疗的患者中有3例HBsAg下降≥3.0 log10 IU/mL,其中2例获得HBsAg清除。


6. 治疗性疫苗


治疗性疫苗主要是诱导特异性免疫应答,在研新药包括以下几种:


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注:标红为中国企业研发或合作研发


VBI-2601的Ⅰb/Ⅱa期研究纳入NA治疗获得病毒学抑制的非肝硬化慢乙肝患者,结果显示在所有队列中,>30%患者经VBI-2601诱导产生抗-HBs;仅在接受VBI-2601与IFN-α联合治疗的患者中观察到中度的抗-Pre S1或抗-Pre S2应答;在4剂VBI-2601治疗后未观察到HBsAg的降低或仅有极少的降低。


7. 先天免疫防御途径及宿主作用途径药物


在研新药包括以下几种:


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注:标红为中国企业研发或合作研发


GS-9688目前正处于Ⅱ期临床试验,研究的主要疗效指标为24周的安全性及HBsAg下降>1 log10 IU/mL的比例,但无患者达到主要疗效终点。


8. 单克隆抗体及免疫检查点抑制剂


在研新药包括以下几种:


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注:标红为中国企业研发或合作研发


ASC22的Ⅱb期临床试验已完成中期分析,ASC22组有7例患者HBsAg降低≥0.5 log10 IU/mL,而安慰剂组无;3名患者在第4周、第16周和第16周分别出现HBsAg清除(LLOD<0.05 IU/mL)。


9. 其他乙肝新药


其他乙肝新药大多处于临床前或Ⅰ期、Ⅱ期临床试验中,包括以下几种:


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注:标红为中国企业研发或合作研发


此外,在乙肝新药的研发过程中,还存在着许多挫折与挑战,已有各类多个药物因为安全性问题或疗效不佳而终止研究。目前尚未看到真正有希望的乙肝新药,仍需探索多种方案的联合治疗策略。


四、未来慢乙肝临床治愈方案


单一药物很难实现临床治愈,联合治疗将是未来慢乙肝临床治愈的必要策略。联合治疗主要为靶向HBV生命周期药物+靶向宿主免疫调节药物,两者相结合才能彻底清除HBV。期待乙肝全面临床治愈时代的到来!


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