巯嘌呤（6-MP）是急性淋巴细胞白血病（ALL）维持治疗的基石药物。作为一种前药和嘌呤类似物，6-MP可在体内经过一系列代谢过程转化为活性细胞毒性产物，其细胞毒性作用由DNA错配修复机制的过度激活所介导。6-MP的代谢受多种酶影响，编码这些酶的基因多态性会影响药物耐受性和不良反应。由于存在显著的个体差异，6-MP治疗期间的治疗药物监测（TDM）日益受到关注，尽管尚未达成共识。因此，优化6-MP维持治疗方案以减轻不良反应并提高该阶段的疗效至关重要。目前可行的策略包括硫嘌呤增强ALL治疗（TEAM）和与别嘌醇的联合治疗。最后，6-MP耐药问题也值得关注，寻找早期检测获得性耐药的方法并制定相应策略对于改善ALL患者的预后非常重要。

本综述总结了与6-MP治疗相关的药物基因组学多态性，描述了6-MP治疗期间可用的治疗监测方法，并概述了优化6-MP治疗方案的现有策略和方法。最后，综述了6-MP耐药的研究现状，并为优化ALL维持治疗提供了见解。

急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童中最常见的恶性肿瘤。为了获得更好的预后，ALL的治疗方案经过数十年的演变，目前五年无病生存率超过85%。由于免疫治疗的加入，现代ALL化疗方案逐渐转向强调诱导和维持阶段，同时减少其间强化化疗周期的频率，尤其是在儿科患者中。因此，在通过诱导治疗达到完全缓解后，高强度巩固治疗逐渐减少，维持治疗的管理变得越来越重要。

硫嘌呤类药物包括巯嘌呤（6-MP）、硫鸟嘌呤（6-TG）和硫唑嘌呤（6-AZA），是一类抗代谢抗肿瘤药和免疫抑制剂，可主要用于ALL和炎症性肠病（IBD）等疾病的维持治疗，其中6-MP是应用最广泛的药物。接受常规化疗的患者通常需要长期口服6-MP治疗1-2年，使其成为ALL治疗维持阶段的核心药物。由于它是整个化疗过程中使用时间最长的组成部分，高质量完成6-MP维持治疗对于巩固诱导期疗效和确保最佳预后至关重要。

值得注意的是，对6-MP的治疗反应存在显著的个体间差异。患者在长期治疗中可耐受的口服剂量差异很大，并经历不同程度的不良反应，这可能影响维持治疗的完成质量。6-MP复杂的体内代谢和相关代谢酶的基因多态性是导致这些个体间差异的关键因素。此外，长期治疗方案的监测、管理和优化仍然是临床实践中的关键焦点。基于当前的研究发现和临床经验，6-MP治疗的以下核心问题需要关注：（1）如何基于基因多态性选择个体化剂量；（2）治疗药物监测方法的选择；（3）优化6-MP维持治疗的可行策略；（4）如何应对6-MP耐药的挑战。鉴于这些问题，本综述总结了与6-MP治疗相关的药物基因组学多态性，描述了6-MP治疗期间可用的治疗监测方法，并概述了优化6-MP治疗方案的现有策略和方法。最后，综述了6-MP耐药的研究现状，并为优化ALL维持治疗提供了见解。

作为一种前药，6-MP在体内经过一系列代谢转化后才能发挥其细胞毒性作用（图1）。其在体内的代谢主要遵循三条转化途径。主要途径是在次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）的作用下转化为硫代肌苷单磷酸（TIMP）。TIMP随后通过肌苷单磷酸脱氢酶（IMPDH）和鸟苷单磷酸合成酶（GMPS）转化为硫代鸟苷单磷酸（TGMP）。随后经过一系列磷酸化步骤形成活性硫代鸟苷三磷酸（TGTP）。最终，TGTP在DNA复制过程中被掺入DNA，与正常鸟嘌呤核苷酸竞争，形成DNA掺入的硫代鸟嘌呤（DNA-TGN），导致DNA错配修复机制过度激活并引起DNA降解，从而发挥其细胞毒性作用。在TGMP逐步磷酸化为TGTP的过程中，NUDIX水解酶催化其去磷酸化，防止6-TGMP过度转化为最终活性产物，从而减轻过度细胞毒性。黄嘌呤氧化酶（XO）和硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）介导两条替代途径：XO催化6-MP转化为硫尿嘧啶以供排泄，而TPMT将6-MP及其代谢物甲基化形成无细胞毒性的甲基巯嘌呤（MeMP）和甲基巯嘌呤核苷酸（MMPNs）。Nudix水解酶15（NUDT15）属于NUDIX水解酶家族，调节核苷二磷酸的水解。在6-MP代谢过程中，NUDT15将活性分子TGTP去磷酸化为上游产物TGDP和TGMP，降低活化硫嘌呤的比例，从而防止过度细胞毒性。

图1.巯嘌呤代谢机制

6-MP在体内的代谢受多种酶调控，基因多态性是导致个体间差异的最重要原因。药物基因组学的进展揭示了多个与6-MP耐受性和不良反应密切相关的基因多态性。第一个被鉴定的多态性位于TPMT，已显示出显著影响。其编码的硫嘌呤甲基转移酶主要将硫嘌呤及其中间代谢物甲基化，使其失活以防止过度细胞毒性。TPMT突变导致硫嘌呤甲基转移酶活性降低，导致甲基化硫嘌呤或其代谢物水平降低，这增加了最终活性代谢物的比例，从而增加硫嘌呤的细胞毒性作用。自1980年首次报道TPMT以来，已记录了40多个TPMT等位基因变异，其中TPMT*3A和TPMT*3C效应最强。从临床效果来看，TPMT突变与骨髓抑制等不良事件风险增加密切相关。然而，由于MeMP和MMPNs减少，肝毒性风险通常不增加。自2011年以来，临床药物遗传学实施联盟（CPIC）已将TPMT纳入其指南，作为调整硫嘌呤剂量以预防严重骨髓抑制等不良反应的依据。最新指南根据TPMT基因多态性组合将患者分为正常代谢型、中间代谢型和慢代谢型。建议正常代谢型患者在硫嘌呤治疗开始时接受标准剂量，中间代谢型患者接受标准剂量的30-80%作为初始剂量，慢代谢型患者可接受标准剂量的10%。给药频率也可从每日一次减少至每周三次。值得注意的是，研究表明不同种族间TPMT多态性的等位基因频率存在显著差异。白种人中突变频率最高（超过10%），而亚洲人中突变频率仅为1-2%。

尽管亚洲人中TPMT突变频率较低，但6-MP治疗期间毒性反应的发生率并不低于欧洲人群。临床上，许多毒性反应仅用TPMT多态性无法解释，表明其他基因多态性对6-MP的治疗反应有显著影响。2015年，Jun J Yang等人通过全基因组关联研究首次鉴定了NUDT15基因多态性对6-MP治疗反应的显著影响。相反，NUDT15突变频率在亚洲人中可达10-20%，而在欧洲人群中低于2%。NUDT15基因编码NUDIX15水解酶，其多态性显著影响其酶活性。活性降低会减少TGTP和TGDP等嘌呤代谢物的去磷酸化速率，增加其转化为6-TGN或DNA-TGN。这会导致6-MP更多转化为药理活性形式，进而增加硫嘌呤的毒性。研究报道，NUDT15突变显著增加6-MP治疗期间骨髓抑制的风险，并与血液学毒性和治疗耐受性密切相关。一项临床前研究表明，NUDT15活性中等的小鼠仅能耐受约50%的标准剂量6-MP，而低活性组仅能耐受10%。然而，尽管耐受剂量显著降低，治疗效果仍得以维持，表明基于NUDT15基因多态性调整剂量是安全的。基于NUDT15基因多态性调整硫嘌呤剂量的建议于2018年被纳入CPIC指南。NUDT15的活性分组和剂量调整策略与TPMT相似，这两个因素构成了硫嘌呤剂量调整的主要药物遗传学指征。随后的研究逐步鉴定了更多临床相关的NUDT15等位基因，并研究了TPMT和NUDT15突变共存对硫嘌呤治疗的影响。最近的研究表明，当TPMT和NUDT15的活性均为中等时，硫嘌呤的可耐受剂量与仅其中一个酶突变时无显著差异，但骨髓抑制等不良反应在一定程度上增加。因此，最新CPIC指南建议以标准剂量的20-50%开始治疗，同时在治疗期间保持对不良反应的高度警惕并及时进行对症处理。NUDT15和TPMT同时低活性极为罕见，尚无研究分析该组患者对硫嘌呤治疗的反应。需要通过更大规模的临床队列研究进一步验证。

其他与6-MP治疗相关的基因多态性已有报道，但其效应缺乏明确的高质量循证研究支持，因此尚未纳入指南共识声明。编码肌苷三磷酸焦磷酸酶的ITPA基因多态性报道最多。理论上，该酶可将硫代鸟苷三磷酸（TITP）水解为硫代鸟苷单磷酸（TIMP），导致活性产物6-TGN和DNA-TGN水平升高。然而相关研究结果差异很大。部分研究报道ITPA突变增加粒细胞减少或肝毒性风险，而其他地区的研究报道ITPA多态性与平均耐受剂量或不良反应之间无显著差异。一项荟萃分析显示，ITPA c.94C>A多态性与粒细胞减少和肝毒性风险增加相关，但与白细胞减少无关。正在进行的一项回顾性研究的初步结果表明，ITPA突变单独存在时对6-MP治疗反应无显著影响；然而当这些突变与NUDT15突变共存时，肝毒性风险可能增加。此外，Stocco G等人报道PACSIN2 rs2413739多态性影响TPMT活性和6-MP治疗期间的胃肠道毒性，但Roberts RL等人指出了相反的结论。研究表明ABCC4多态性影响硫嘌呤的清除，但相应研究数量有限，需要更多样本验证。需要通过更大规模、多种族的临床队列进一步验证这些多态性的临床实用性，以评估其作为指导临床治疗的药物遗传学标志物的潜力。

从临床角度来看，TPMT和NUDT15多态性应作为常规临床检测参数。这些检测应全面覆盖所有相关效应等位基因，以对相应酶活性进行分类，结果作为调整6-MP剂量的有力证据。具备必要能力的医疗机构可以检测更广泛的药物相关基因多态性甚至全基因组。然而不建议基于其他多态性调整药物剂量。

作为一种前药，6-MP在体内经历复杂的代谢过程，使常规治疗药物监测具有挑战性。6-MP进入人体后，在多种酶的作用下迅速转化为下游活性代谢物；因此直接监测6-MP浓度不能准确反映体内有效药物浓度。鉴于6-MP在体内的代谢涉及多个步骤，最有效的检测方法是测量其最终活性代谢物，即6-硫代鸟嘌呤核苷酸（6-TGN）或DNA掺入的硫代鸟嘌呤（DNA-TGN）。

6-TGN作为6-MP药物监测的治疗标志物已近40年，长期以来被认为是监测活性6-MP代谢物浓度的可靠指标。主要监测方法包括通过离心等程序从血样中分离和浓缩红细胞。红细胞裂解后，采用高效液相色谱法（HPLC）测定胞质中游离活性代谢物6-TGN及其副产物6-MMPN的浓度。该检测方法直接测量体内6-MP的最终活性代谢物，6-TGN浓度直接反映活性成分浓度。使用红细胞作为代谢物来源，因为它们易于提取，并消除了检测过程中细胞核的干扰，确保了良好的可操作性，因此该方法仍然是监测硫嘌呤药物治疗最常用的方法。然而随着检测技术的不断进步和对6-MP代谢及基因多态性认识的增加，6-TGN检测的某些局限性逐渐显现。近年来，一些研究报道ALL维持治疗期间6-TGN的平均水平与疾病预后或治疗期间不良反应的相关性不如先前预期的那样显著；此外，这些研究主要集中在亚洲地区。如前所述，在目前已知的影响6-MP代谢的基因多态性中，NUDT15表现出显著效应。此外，NUDT15的突变频率在亚洲和西班牙裔人群中明显高于非裔美国人和白种人。NUDT15编码的NUDIX15水解酶在嘌呤代谢途径中的主要作用是将某些活性6-TGN代谢物去磷酸化，将其转化回代谢途径的上游产物。因此，NUDIX15水解酶的活性直接影响硫嘌呤药物的有效转化，而胞质中游离6-TGN易受NUDIX15水解酶的部分还原。由于NUDT15在亚洲人群中突变频率高，6-TGN的转化率在这些群体中差异显著。因此，其反映有效硫嘌呤浓度的能力可能不如在欧洲和非洲人群中精确。这些局限性促使研究人员寻求更广泛、更准确的检测方法。

在过去十年中，DNA-TGN检测逐渐受到重视，显示出优于6-TGN检测的优势。与从红细胞中提取6-TGN不同，DNA-TGN使用白细胞。从白细胞中提取DNA，然后使用液相色谱-串联质谱法（LC-MS）分析，检测从DNA中分离的DNA-TGN。该检测方法的优势在于直接测量掺入DNA并发挥细胞毒性作用的活性代谢物，允许直接定量反映负责细胞毒性的代谢物。此外，由于TGNs通过DNA中的互补碱基配对形成相对稳定的结构，其稳定性显著增加。这种稳定性使其不易被NUDT15还原，确保目标产物不受相关代谢途径基因的影响。近年来，DNA-TGN检测逐渐被更广泛地采用。研究表明，维持治疗期间DNA-TGN水平与儿童ALL患者预后显著正相关，其预测价值优于6-TGN。当然，用于6-TGN检测的HPLC方法对于测定6-MP的甲基化副产物至关重要。研究表明MMPN浓度与硫嘌呤诱导的肝毒性相关，较高的MMPN浓度显著增加肝毒性风险。因此，建议结合LC-MS和HPLC检测方法的优势，同时监测活性巯嘌呤代谢物和甲基化副产物。这种方法对于优化6-MP治疗和减轻治疗相关毒性具有重要意义。然而，无论检测哪种特定代谢物，目前尚无统一标准来确定维持治疗期间的最佳目标药物浓度。迫切需要大规模、多中心、多种族的临床队列研究来表征这些参数。

在DNA-TGN检测被确立为监测6-MP治疗的可靠方法后，越来越多的研究试图优化6-MP维持方案。鉴于DNA-TGN浓度与ALL预后之间已确立的显著相关性，全球优化6-MP维持方案的核心目标一直是提高维持治疗期间的有效DNA-TGN浓度。基于目前已发表的研究，两种主要方法已显示出显著疗效（图2）。

图2.6-MP的治疗药物监测和优化策略

北欧儿科血液肿瘤学会（NOPHO）首次将DNA-TGN检测作为监测维持治疗期间6-MP治疗血药浓度的关键工具，并通过大规模队列研究证明了DNA-TGN与预后之间的关联。2021年，Larsen RH等人提出了硫嘌呤增强治疗（TEAM），即在标准口服6-MP的基础上，根据儿童的耐受性逐渐添加小剂量补充6-TG。他们的II期临床试验结果表明，在维持治疗期间添加低剂量6-TG可使平均DNA-TGN浓度增加272 fmol/mg DNA，而不增加治疗相关不良事件。作为硫嘌呤类药物的一员，6-TG代表一种独特的硫嘌呤活性形式。其在体内的代谢途径与6-MP相似但不完全相同。然而先前的研究表明，完全用6-TG替代6-MP会导致更严重的治疗相关不良反应，包括肝毒性增加、诱导肝窦阻塞综合征等。TEAM策略在增加治疗强度的同时避免了硫鸟嘌呤相关的不良反应，使其成为优化维持治疗的可行选择。一项更大规模的随机试验已在欧洲ALL Together1试验中实施，其结果将为TEAM策略的可行性提供进一步证据。

20世纪60年代，在G. B. Elion及其同事开发6-MP之后，人们尝试将黄嘌呤氧化酶抑制剂与6-MP联合使用以提高6-MP的治疗效果，别嘌醇很快成为候选药物。然而在试验中，6-MP和别嘌醇的联合使用引起了严重的骨髓抑制，因此当时别嘌醇作为6-MP增效剂的用途被放弃。直到后来，别嘌醇因其在降低尿酸水平方面的显著疗效而广泛用于痛风治疗。随着药物基因组学和代谢组学的不断进步，别嘌醇和6-MP联合治疗近年来重新受到研究人员的关注。

作为一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，别嘌醇通过次黄嘌呤抑制6-MP代谢，从而增加6-MP转化为活性代谢物的比例。这增加了DNA-TGN的有效浓度。此外，别嘌醇在一定程度上抑制TPMT活性，减少MeMP等甲基化副产物的产生。在IBD治疗中，低剂量别嘌醇联合6-MP已显示出良好疗效。与6-MP单药治疗相比，该联合方案显著提高了缓解率，同时明显降低了治疗期间肝毒性等不良事件的发生率，且不影响长期预后。这对于对6-MP单药治疗不耐受或无反应的患者尤为重要，因为它可以显著改善对6-MP的早期治疗反应。鉴于别嘌醇联合治疗在IBD治疗中的良好结果，许多研究人员最近重新审视了别嘌醇联合6-MP用于改善白血病患者维持治疗的可能性。最近的研究表明，别嘌醇和6-MP联合治疗有效提高了维持治疗期间的平均DNA-TGN水平，同时显著降低了MMPN水平，导致肝毒性发生率显著降低[93-96]。与接受常规6-MP维持治疗的患者相比，接受别嘌醇联合治疗的患者还经历了无事件生存期（EFS）的改善。然而由于这是一项回顾性观察性研究，证据强度可能有限，需要通过大规模III期临床试验进一步验证。这些发现证明了别嘌醇联合治疗的疗效及其同时降低肝毒性和改善预后的显著潜力。值得注意的是，为避免过度骨髓抑制，所有别嘌醇联合方案在治疗开始时均降低了6-MP的初始剂量，同时将别嘌醇维持在低剂量范围内。目前，关于联合治疗的给药方案尚无统一共识。别嘌醇联合治疗对6-MP的协同效应在不同人群群体中是否存在差异仍不清楚。因此，仍需要大规模、多中心、多国、多种族的临床研究来进一步证实这一效应。基于有限的儿童白血病经验，联合治疗开始时6-MP的初始剂量应降至标准剂量的约50%，别嘌醇不超过50 mg/m²/天。治疗期间应更密切地监测血细胞计数和其他参数。应根据血液学水平动态调整剂量，以避免过度骨髓抑制。此外，应密切监测6-MP代谢物如DNA-TGN的水平，以确保在剂量调整期间维持甚至增强有效药物浓度。

值得注意的是，部分患者依从性差，可能对TDM的实施构成重大挑战。对于依从性差的患者，门诊随访次数较少，血液检测频率较低，实施TDM更加困难。然而正是这些患者最需要TDM监测数据，以确保他们在家庭自我用药时达到治疗所需的药物浓度，从而确保维持治疗达到预期治疗效果。对于临床医生来说，加强患者教育和完善门诊随访系统有助于缓解这一挑战。

鉴于6-MP本质上是一种在细胞DNA复制期起作用的嘌呤类似物，它可能通过过度激活DNA错配修复机制诱导细胞毒性。此外，6-MP还可能诱导细胞基因突变，从而产生耐药性。然而由于诱导突变的不确定性，在治疗期间及时识别6-MP耐药极具挑战性。

随着基因组学的不断进步，近年来已鉴定出多个与6-MP耐药相关的基因突变。2013年，Gannie Tzoneva等人对复发ALL患者队列进行了全外显子组测序，首次报道胞质5'-核苷酸酶1基因（NT5C2）的获得性突变与6-MP失活相关。该酶主要使核苷类药物失活，其突变增加NT5C2核苷酸活性，导致6-MP耐药。实验揭示，所有携带NT5C2 R367Q突变的白血病细胞均表现出对6-MP的耐药性。携带生殖系NT5C2突变的患者不一定表现出对6-MP的固有耐药性，但这些突变增加了治疗期间发生获得性耐药的风险，是影响患者个体间差异的关键因素。随后的研究调查了NT5C2介导6-MP耐药的机制，证明其突变改变了硫嘌呤药物的代谢倾向。具体而言，改变硫嘌呤代谢物（TIMP和TGMP）的转化而不影响内源性核苷酸的活性，间接影响药物的细胞摄取和外排，破坏内源性核苷酸稳态和代谢反应。此外，该研究强调了负调控因子构象激活在调节NT5C2活性中的关键作用。这些发现表明，6-MP诱导的获得性耐药可以通过使用NT5C2抑制剂来逆转。目前，首个NT5C2小分子抑制剂CRCD2已在体外和体内证明对NT5C2突变白血病细胞具有治疗疗效，并增加对NT5C2野生型白血病细胞的活性。这些发现为改善维持治疗结果和克服复发患者的6-MP耐药提供了新的可能性。此外，最近的研究揭示了替代剪接在促进获得性耐药中的作用，表明肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂和免疫抑制剂可能增加NT5C2突变白血病细胞对硫嘌呤的敏感性。这意味着临床使用的药物如霉酚酸酯和霉酚酸帕莫酯可能有助于克服6-MP耐药。

磷酸核糖焦磷酸合成酶1（PRPS1）是另一个与6-MP耐药相关的关键基因。2015年，Li B等人通过全外显子组测序在复发B-ALL队列中鉴定了PRPS1复发特异性突变，所有携带该变异的患者均经历早期复发。该基因编码限速嘌呤生物合成酶。该基因突变导致从头嘌呤合成负反馈调节失败，并通过竞争性抑制嘧啶代谢导致耐药。新型嘌呤合成抑制剂lometrexol可克服这种耐药。与DNA错配修复机制密切相关的MutS同源物6（MSH6）基因也影响6-MP耐药的发生。其缺失可导致细胞周期停滞，阻止错配修复机制完全激活。这使细胞能够耐受过量的TGN错配，不仅降低6-MP的细胞毒性作用，还增加6-MP治疗期间获得额外耐药突变的风险，从而促进这些药物的致畸潜力。

最近的研究表明，NUDT5作为NUDIX水解酶家族成员，在调节硫嘌呤代谢和细胞毒性中起关键作用。NUDT5通过与磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶（PPAT）相互作用抑制从头嘌呤合成途径，从而控制体内硫嘌呤的代谢平衡。NUDT5突变改变6-MP的生物合成途径。NUDT5缺乏导致活性代谢物浓度不足，导致细胞对6-MP敏感性降低和耐药。相反，NUDT5过度激活可能加剧细胞毒性。目前仅非编码突变rs55713253已显示可能影响NUDT5表达，其作为评估NUDT5活性生物标志物的潜力仍有待进一步验证。此外，该途径诱导的6-MP耐药是否可以通过联合别嘌醇治疗逆转值得研究。理论上，这种方法可以增加有效代谢物的浓度，同时减轻因从头合成抑制减少引起的高尿酸血症。然而，鉴于次黄嘌呤代谢途径抑制与低NUDT5活性之间的协同效应尚不清楚，必须密切监测其他代谢物浓度以防止额外的不良反应。

随着越来越多的耐药相关突变被鉴定，阐明其机制为开发克服耐药的靶向策略提供了见解。然而，当前临床实践中最大的挑战在于如何早期、及时、准确地识别6-MP耐药。由于耐药获得通常发生在维持治疗期间，此时大多数儿科患者已达到细胞学缓解，耐药的发生最初没有特异性临床表现。常规辅助检查如全血细胞计数也可能显示无显著变化。虽然检测NT5C2等基因突变是可行的，但获得性突变的时间不可预测，使得确定最佳采样时间困难。反复检测增加患者经济负担，目前仅应用于复发患者。鉴于这些临床现实，6-MP耐药通常在复发后才被检测到。未来的努力应集中于开发额外的检测6-MP耐药的方法，并确定早期检测的最佳方法。这将使耐药患者能够及时实施靶向强化治疗策略，从而改善其长期预后。

巯嘌呤作为ALL维持治疗的基石药物已使用数十年。随着基因组学、代谢组学等领域的进步，基因多态性和药效学监测现在为其长期维持治疗中的使用提供了额外的参考信息，使个体化精准治疗成为可能。尽管NUDT15和TPMT多态性已作为剂量调整依据纳入指南，但临床实践中已报道少数无法用这些因素解释的病例。例如，部分儿科患者尽管缺乏这两种基因的突变，却只能耐受极低剂量的6-MP。这表明可能存在未知的遗传因素影响6-MP代谢或治疗反应，需要进行更大规模的全基因组关联研究来分析潜在的遗传决定因素。

此外，当治疗反应难以仅用遗传因素解释时，TDM变得尤为重要。鉴于6-TGN在某些人群中的局限性，目前建议优先将DNA-TGN检测作为主要监测指标，甲基化产物如MMPN作为次要指标。这些工具共同评估6-MP治疗的疗效并预测不良事件的可能性，从而能够采取主动预防措施。鉴于目前研究数量有限，确定不同种族群体中平衡疗效和不良反应的最佳DNA-TGN浓度仍然具有挑战性。这需要未来大规模临床队列研究提供相关见解。

在此基础上，提高有效DNA-TGN浓度是优化维持治疗疗效的核心策略。TEAM策略增强了硫嘌呤治疗强度，其有效性已在小规模II期临床试验中得到证明。然而仍需要更大样本、涉及不同种族群体的研究来确认这种治疗强度的增加不会引起额外的毒性反应，并且适用于不同种族。别嘌醇联合治疗似乎是一种有效的策略，因为它提高了有效DNA-TGN浓度，同时降低了肝毒性，并在治疗期间降低了6-MP的初始剂量。这在一定程度上减轻了不良反应负担。然而，对于已经只能耐受极低剂量6-MP的儿科患者，添加别嘌醇需要进一步降低6-MP的维持剂量。对于这一群体，剂量调整空间更窄，长期管理更具挑战性。需要进一步的临床研究为别嘌醇联合治疗选择合适的剂量和调整策略提供循证指导，从而避免加重血液毒性。

在复发ALL患者中，对6-MP的获得性耐药是一个不可忽视的重要因素。NT5C2抑制剂的开发和应用为解决耐药问题提供了有效途径。然而还需要进一步研究如何及时识别接受初始化疗的患者中获得性耐药的发生，以及如何早期实施有效措施预防复发。也需要额外的临床研究通过多组学方法进一步优化个体化6-MP治疗，以在未来完善和实施这些策略。

参考文献

Curr Treat Options Oncol . 2026 Oct 6;27(1):49. doi: 10.1007/s11864-026-01415-y.