2025年6月12-15日，第30届欧洲血液协会年会（2025EHA）于意大利米兰以线上+线下相结合的形式隆重召开。此次大会上公布了新一代BCL-2抑制剂索托克拉（Sonrotoclax, BGB-11417）治疗初治（TN）与复发难治(R/R)急性髓系白血病（AML）全球多中心，I-II期关键研究BGB-11417-103的初步结果（摘要号：PF477/PF491）并作壁报展示^[1,2]。医脉通血液肿瘤特邀河南省肿瘤医院尹青松教授对该研究复发难治AML队列数据进行点评。

背景  

AML是一种高度异质性的恶性血液系统肿瘤，虽然首次诱导治疗后60-80%的患者达到完全缓解(CR)，但大约20%患者不能达到完全缓解，为原发性难治疾病，超过50%的患者达到完全缓解后会复发^[3]。AML复发后中位生存期约为6个月，5年生存率约10%^[4]。

维奈克拉联合去甲基化药物（HMA）是不适合强化疗初治AML患者的标准治疗方案，但在R/R AML患者中数据有限。回顾性研究显示，维奈克拉400mg×28天联合AZA 75mg×7天或地西他滨(Dec)20mg/m2×5天方案治疗R/R AML患者（非维奈克拉经治），CR/CRi为43%, HSCT率24%，中位生存期10.0个月^[5]。维奈克拉经治的R/R AML，使用维奈克拉+HMA再治疗CR/CRi率约33%，中位生存期仅6.7个月^[6]。通过分子结构优化，索托克拉具有更强的BCL-2蛋白结合力。BCL-2结合力比维奈克拉高14倍（时间分辨荧光能量转移测定TR-FRET IC50 0.014nM vs 0.20nM）。BCL-2/BCL-xL选择性比维奈克拉高6倍，脱靶效应更低。^[7,8]

103研究设计^[1,2]   

103研究是一项正在进行的评估索托克拉联合阿扎胞苷治疗AML（包括TN不适合强化疗或R/R）、骨髓增生异常综合征（MDS）或MDS/骨髓增殖性肿瘤（MPN）患者的剂量探索/扩展研究。第一部分剂量探索阶段，R/R AML目前共入组9个队列，分别是AML目前共入组9个剂量组，分别是40mg×10天，80mg×10天，80mg×14天，160mg×10天，160mg×14天，160mg×21天，160mg×28天，320mg×14天，320mg×21天。在第一个治疗周期中，索托克拉将从1/8目标剂量起始并经历4天剂量爬坡。所有剂量组均与阿扎胞苷（AZA）75mg/m2×7天联用。所有AML队列的治疗周期为28天。剂量限制毒性（DLT）在第28天评估非血液学毒性，在第42天或第2周期起始前评估血液学毒性。治疗期不良事件(TEAE)按CTCAE v5.0分级。根据欧洲白血病网2017年标准进行缓解评估。研究模式如图1所示。

图1 BGB-11417-103研究模式图

结果  

截至2025年1月10日，9个剂量递增/扩展队列中共68例R/R AML患者入组，其中8例仍在治疗中。中位随访时间为6.2个月。患者基线情况如表1所示。

表1.68例R/R AML患者基线特点

各剂量组TEAE发生率及严重程度相似。最常见的任何等级以及≥3级TEAE为中性粒细胞减少，感染以及血小板减少。有8例（11.8%）的患者因TEAE停止索托克拉治疗，8例(11.8%)患者因AE降低索托克拉剂量，9例(13.2%)患者因AE暂停索托克拉。未发生肿瘤溶解综合征。

在68例可评估疗效患者中，CR率，CR/CRi和CR/CRh率分别为27.9%，45.6%，42.6%，中位达到CR，CR/CRi和CR/CRh的时间分别为1.9个月，1.4个月和1.7个月。14例（20.6%）达到多参数流式细胞术MRD（MFC-MRD）阴性（<10⁻³）。16例（23.5%）患者接受了异基因造血干细胞移植。

^aORR 包括 CR, CRi, MLFS, 及PR。

缩写: CR, 完全缓解; CRi, 完全缓解伴不完全血液学恢复;CRh, 完全缓解伴部分血液学恢复 ; MLFS, 形态学无白血病状态; MRD, 微小残留病变; ND, 未完成; NE, 不可评估; PD, 疾病进展; PR, 部分缓解; SD, 疾病稳定

图2. 患者ORR、CR/CRh以及MRD状态

在14天队列中，暴露-缓解分析稳态时索托克拉不同浓度与诱导第2周期完全缓解率的关系，索托克拉浓度最高的第三分位的第2周期完全缓解率最高。

80mg，160mg，320mg剂量组的稳态浓度分别是60 ng/mL，86 ng/mL和176 ng/mL

缩写：Cavg,ss, 稳态时索托克拉的平均浓度

图3 14天队列的索托克拉暴露-缓解关系

尹青松教授点评：

R/R AML生存期短，预后差。对于R/R AML，除进入临床试验外，尚无推荐的统一治疗方案。临床根据患者遗传学特点状态可选择强化疗、预激方案以及靶向药物作为治疗基础。BCL-2抑制剂对AML具有疗效。

索托克拉是新一代BCL-2抑制剂，通过结构优化，改变了与BCL-2蛋白结合域-疏水口袋P2的结合方式，具有更强BCL-2结合力与更高BCL-2选择性。103研究目前正在全球开展，此次EHA中报道R/R AML患者的研究结果更新，已经显示出了较好的临床抗肿瘤活性和安全性数据。并且研究中有23.5%的患者进行移植，索托克拉联合阿扎胞苷治疗方案为R/R AML提供了桥接移植的机会。在探索最佳剂量和用药时间的过程中，展现出与维奈克拉相当疗效数据，在68例可评估疗效患者中，CR率，CR/CRi和CR/CRh率分别为27.9%，45.6%，42.6%。并且在一些队列中展现出比维奈克拉历史数据更高的缓解率，如320mg Qd ×14天的用药方案，CR为38.5%, CR/CRi为69.2%^[2]。本次EHA披露的数据也展现了在逐渐确定索托克拉最佳剂量过程中的理论依据以及逻辑。例如160mg×14天队列以及320mg×14天也相比21天/28天队列具有更高的RDI(相对剂量强度，相对剂量强度=实际的药物剂量/计划接受药物剂量)，与14天的治疗方案索托克拉剂量减少和治疗延迟发生较少相关。14天队列的索托克拉暴露-缓解率分析中显示，稳态时索托克拉浓度高的患者具有更高的缓解率。 

相信随着103研究更多患者完成入组与随访，未来将有更加值得期待的数据出现。我中心正在准备启动一项探索以索托克拉联合阿扎胞苷及HAG预激方案治疗R/R AML患者的II 期临床研究以期望改善R/R AML的生存率，也将为AML患者带来更多获益，同时也期待索托克拉未来能有更多创新的试验方案，为AML的治疗带来新突破。

尹青松 教授

博士，主任医师，河南省肿瘤医院血液科副主任，白血病病区主任

国务院政府特殊津贴专家

中原科技创新领军人才

河南省高层次人才

美国MD安德森癌症中心  博士后

CSCO白血病专委会 常务委员

中国抗癌协会血液病转化专委会  委员

中国实验血液学会血液免疫学组  委员

河南省生命关怀协会急性白血病专业委员会  主任委员  

河南省医学会血液学分会 常务委员

河南省抗癌协会血液肿瘤专业委员会  副主任委员

河南省生命关怀协会慢淋专业委员会  副主任委员  

主持国家自然科学基金项目、河南省自然科学基金和省部共建项目等课题

中华血液学杂志、白血病淋巴瘤等杂志审稿专家