B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）是最常见的白血病类型之一，严重危害患者生命。传统化疗联合造血干细胞移植可以为患者提供有效疾病缓解，但患者复发风险仍较高，长期生存获益并非十分理想^1,2。近年来免疫治疗的快速发展为ALL患者提供了更多选择，其中的代表性药物贝林妥欧单抗已经在中国获批用于治疗成人和儿童复发或难治性CD19 阳性的前体B细胞急性淋巴细胞白血病，而国内外研究者也在积极探索贝林妥欧单抗在ALL患者全程治疗（诱导、巩固、维持）中的应用价值，并且已经取得了积极的成果。

作为久负盛名的血液学学术盛会，第29届欧洲血液学协会（EHA）年会顺利闭幕，会中有多项ALL相关免疫治疗的研究结果发表。借此契机，医脉通有幸邀请到四川大学华西医院吴俣教授对于其中的重要研究成果进行解读，并对未来中国ALL的免疫治疗发展发表宝贵意见。

医脉通：B-ALL患者的免疫治疗是目前是世界范围内众多专家学者积极探索的重点方向，在本次EHA大会中也有多项相关研究发表，请您谈一谈其中有哪些研究结果让您印象深刻？

吴俣教授：化疗联合造血干细胞移植是B-ALL患者的传统治疗方案，但是治疗后患者的整体预后仍不理想。随着免疫治疗的逐渐发展，B-ALL患者有了更多的治疗选择，生存也得以改善，其中贝林妥欧单抗作为B-ALL免疫治疗的代表药物，其用于B-ALL全程治疗的探索是目前的研究热点，并且已经取得了积极的成果。

此次EHA大会中有一项贝林妥欧单抗用于成人B-ALL患者全程治疗的研究被选作口头报告（S113）³, 此研究为单臂临床II期H-146研究的结果更新，共纳入71例新确诊的CD19+ ALL患者，患者中位年龄53岁，其中60-70岁患者占比28%。原始细胞占比超过50%的患者高达87%，并且77%的患者存在至少一种高风险因素。

在诱导治疗前，患者首先接受5日激素治疗，随后在诱导阶段使用蒽环类药物+甲氨蝶呤+依托泊苷+聚乙二醇化天门冬酰胺酶联合14天的贝林妥欧单抗治疗，在巩固和强化阶段再使用贝林妥欧单抗进行2次4周时间治疗，旨在探究此方案对于ALL患者的疗效。结果发现：经首个贝林妥欧单抗巩固治疗周期后，97%患者达到完全缓解（CR），91%患者实现MRD阴性。40岁以上和以下患者的4年无事件生存率（EFS）分别为40%和64%，4年OS率为50%和86%。Ph+ ALL和Ph- ALL患者4年EFS率为75%和64%，OS率为85%和70%。此研究结果与既往仅使用化疗的H-100研究相比，40岁以上患者4年OS和EFS率均有明显提升。安全性方面：3级以上细胞因子释放综合征（CRS）发生率仅为4%，3级以上免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率仅为2%，治疗安全性整体良好。

此研究结果证明在诱导和巩固期化疗中加入贝林妥欧单抗可使患者获得较好的预后，尤其在40岁以上患者中获益更明显，而使用贝林妥欧单抗替代化疗，尤其是在老年患者中的使用，将成为未来重要的探索方向。

除此之外，本次EHA大会还公布了GOLDEN GATE Ⅲ期研究的后续进展。GOLDEN GATE是探索老年B-ALL患者中贝林妥欧单抗与低毒化疗方案交替使用疗效和安全性的Ⅲ期研究。GOLDEN GATE过往研究结果表明在诱导、巩固和维持阶段应用贝林妥欧单抗与低毒化疗方案可使全部10例患者均获得CR，并且90%的患者获得MRD缓解（<10−4）⁴，此次EHA大会公布了GOLDEN GATE Ⅲ期研究的后续进展⁵：受试者扩充至14人，其中13例（92.9%）患者获得CR，11例患者（84.6%）MRD阴性。在安全性方面，6例患者发生了与贝林妥欧单抗相关的1-2级神经毒性不良事件（AE），除1例患者外，其余均是可逆的。没有患者因神经性AE而永久停止贝林妥欧单抗治疗。患者没有出现3级以上CRS，也未出现治疗相关性死亡病例，整体治疗安全性较好。这表明贝林妥欧单抗和化疗交替用于老年B-ALL患者的全程治疗可以在保证安全性的前提下，发挥出色的疾病缓解和MRD清除作用，这些数据也为后续的大型临床研究和未来的临床应用打下了基础。

医脉通：贝林妥欧单抗已经在国内获批用于治疗复发难治性B-ALL，但中国研究者也紧跟国际前沿步伐，开始了贝林妥欧单抗在B-ALL不同阶段治疗的探索，能否请您讲一讲对此我们已经取得了哪些积极成果？

吴俣教授：2023年的美国血液学会（ASH）年会中，来自苏州大学附属第一医院的陈苏宁教授团队发布了，使用化疗联合贝林妥欧单抗治疗B-ALL患者的Ⅱ期研究的中期结果⁶。B-ALL患者在诱导阶段使用一周的低强度化疗（伊达比星8 mg/m²，d1；长春新碱4 mg，d1；地塞米松9 mg/m2/d，d1-7），序贯2周的贝林妥欧单抗治疗（9 μg/d，d8-14；28 μg/d，d15-21）。在贝林妥欧单抗治疗14天后，90.5%的患者获得CR/CRi（伴血液学不完全恢复的完全缓解），以及MRD阴性，继续使用14天贝林妥欧单抗治疗后，所有患者获得CR/CRi，MRD阴性率提升至95.2%。

在本年度的EHA大会中，陈苏宁教授团队发布了此研究的后续结果⁷，共35例患者纳入研究。总人群复合缓解率CRc为94.3%。85.7%患者为MRD阴性。标准风险组和不良风险组患者的复合缓解率分别为100%和88.2%。持续延长使用贝林妥欧单抗至4周，患者CRc达100%，所有患者实现CR。经9.3个月中位随访后，患者预估1年OS率为96.8%，1年PFS率为79.4%。在与使用化疗诱导治疗的既往35例患者匹配分析结果发现，贝林妥欧单抗展现出优越的疗效和安全性，可改善患者生存。这些结果表明，使用贝林妥欧单抗联合减毒化疗对于B-ALL患者的疾病缓解效果显著，即使患者存在预后不良的风险因素，依然可以通过此方案获得缓解，这些结果证明了贝林妥欧单抗在我国B-ALL诱导治疗中的临床价值，也为后续的大样本Ⅲ期研究奠定了基础。

医脉通：贝林妥欧单抗开启了我国ALL免疫治疗的大门，而其在B-ALL全程治疗中的探索也在如火如荼地进行中，对于贝林妥欧单抗未来在我国的应用前景，您如何展望？

吴俣教授：虽然贝林妥欧单抗在我国只被批准用于复发难治性B-ALL患者治疗，但是我国科研工作者在贝林妥欧单抗的诱导治疗探索中已经取得一定成果。而在巩固治疗方面，ECOG-ACRIN E1910研究表明，患者通过治疗取得MRD阴性后继续使用贝林妥欧单抗进行巩固治疗，即使不进行造血干细胞移植，仍可以取得明显的生存获益（中位无复发生存期71.4个月）⁸，证明了贝林妥欧单抗用于B-ALL患者巩固治疗的价值。而在2024年6月，贝林妥欧单抗获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于成人和一个月以上儿童CD19阳性、费城染色体（Ph）阴性的前体B细胞急性淋巴细胞白血病多周期化疗的巩固治疗，成为第三项获批适应症。而有关贝林妥欧单抗用于B-ALL全程治疗的研究成果也在不断发表，相信未来随着贝林妥欧单抗治疗B-ALL研究的不断深入和临床数据的不断积累，贝林妥欧单抗在我国B-ALL的治疗适应症将会不断拓宽，为B-ALL患者的全程治疗提供更多临床价值，也为他们的生命延续带来更多希望。

吴俣教授

博士 教授 主任医师 博士生导师

四川大学华西医院血液科 副主任/党支部书记

2005-2009 日本国立金沢大学癌症研究所博士

2014-2015 美国纽约MSKCC访问学者

四川省学术技术带头人

四川省卫健委学术技术带头人

日本免疫学会会员

美国血液学会国际会员

国家自然科学基金一审专家

中华医学会血液学分会第十一届青年委员

中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组委员

中国抗癌协会MDS/MPN专家组副组长

中国抗癌协会少见浆细胞协作组副组长

中国抗癌协会第五届血液肿瘤分委会委员

《中华血液学杂志》编委会通讯编委

四川省抗癌协会血液肿瘤专委会主任委员

四川省医师协会血液科医师分会副会长

四川省医学会罕见病专委会常委

四川省医学会血液学分会委员