原发免疫性血小板减少症（ITP）是一种以体液免疫和细胞免疫介导的血小板过度破坏和巨核细胞成熟障碍为特征的获得性出血性疾病。该病临床表现变化较大，无症状血小板减少、皮肤黏膜出血、严重内脏出血、致命性颅内出血均可发生^[1]。过去，ITP的治疗主要依赖于糖皮质激素，但随着促血小板生成药物等新型药物的问世，ITP的治疗取得了十足的进步。然而，难治性ITP的处理仍是临床上的一大挑战，目前尚无统一的治疗方案。

近期，2024年第32届国际血栓与止血学会（ISTH）年会在泰国曼谷举行。作为血栓与止血领域最具影响力的国际盛会，ISTH大会汇聚了全球数千名专家学者，深入探讨了血栓和出血性疾病的预防、诊断和治疗等问题。在此次会议上，广州医科大学附属第二医院叶絮教授带来了一项难治性ITP患者经布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂泽布替尼治疗后获得持续缓解的病例报告^[2]，为临床难治性ITP的治疗提供了参考。基于此，医脉通特邀叶絮教授分享该病例的治疗经过及临床意义。

病例背景

国际ITP工作组（IWG）将难治性ITP定义为脾切除无效或脾切除后复发、需要治疗以减少临床严重的出血风险的疾病。成人难治性ITP约占患者总数的11％~35％^[3]，这类患者的治疗需求未被满足。

BTK抑制剂可通过双重作用机制增加ITP患者的血小板数量，包括减少巨噬细胞（Fcγ受体）介导的血小板破坏以及通过影响Ｂ细胞活化减少致病性自身抗体的产生^[4,5]。有研究显示，BTK抑制剂对慢性或持续性ITP患者有效，但泽布替尼治疗难治性ITP的疗效尚未见报道^[2]。

该病例报道了一例难治性ITP患者在接受小剂量泽布替尼治疗后，成功实现持续性完全缓解的治疗经过。

病例资料

患者男性，64岁，主诉“疲劳和深色尿”，血红蛋白水平降低至57g/L，抗人球蛋白试验结果阳性，但血小板计数正常，在2019年5月被诊断为“自身免疫性溶血性贫血”，经糖皮质激素治疗后，患者的贫血缓解。然而，随着激素逐渐减量，患者的血小板计数开始下降，降至78×10⁹/L。虽然在治疗方案中先后加用艾曲泊帕、大剂量免疫球蛋白、小剂量地西他滨和利妥昔单抗，但血小板计数仍降至10×10⁹/L以下，同时，患者的骨髓形态学符合免疫性血小板减少症特征。经过进一步的检测，发现患者存在狼疮抗凝物，同时，碳13呼气试验结果提示幽门螺杆菌（HP）感染。

给予大剂量糖皮质激素、抗HP治疗、环孢素A和重组人血小板生成素治疗后，患者的血小板计数升至正常。给予氯喹和华法林预防静脉血栓。1个月后，患者在激素减量期间因血小板计数下降再次入院。抗核抗体谱检测发现抗SSA抗体阳性，患者主诉口干、眼干。核医学方法检测发现唾液分泌减少。随着激素剂量增加，患者的血小板计数恢复正常。长期糖皮质激素治疗导致尿路感染和肺部真菌感染，引起发热，经积极抗感染、抗真菌治疗已治愈。激素治疗的另一个不良反应是腰椎压缩性骨折，通过骨科手术减轻。6个月后，由于小剂量激素联合艾曲泊帕、环孢素A无法维持血小板计数，患者接受了脾切除术，一年多后，血小板计数一度升至正常。

泽布替尼治疗结果

即使在将艾曲泊帕转换为阿伐曲泊帕后，患者仍因血小板计数严重降低而两次入院，并且不得不间歇性使用大剂量糖皮质激素和免疫球蛋白。进一步检查排除了遗传性血小板疾病、其他自身免疫性疾病（多次复查自身抗体谱：抗SSA抗体已转阴性）、血栓性血小板减少性紫癜、淋巴瘤等诊断。2023年7月，患者开始服用小剂量泽布替尼和小剂量环孢素A，1个月后血小板计数升至正常，此后维持在80×10⁹/L以上。最近一次血小板计数为178×10⁹/L。

本病例显示，即使在多线治疗后，小剂量泽布替尼对难治性ITP患者仍有效^[2]。

患者的治疗经过

专家点评

叶絮教授

广州医科大学附属第二医院

根据ITP的发病机制，ITP的治疗主要是抑制自身抗体产生、减少血小板破坏、刺激血小板生成。虽然多数ITP患者通过目前的治疗方法如糖皮质激素、促血小板生成药物、免疫抑制剂和脾切除术等得到了成功的治疗，但不能通过这些治疗方法得到持续应答的难治性ITP患者并不少见，这些患者的血小板长期处于较低的水平，呈现出高出血风险。

自身反应性B细胞产生自身抗体介导的血小板破坏是ITP的主要发病机制之一，新型药物BTK抑制剂为难治性ITP患者开辟了治疗新途径。BTK抑制剂在巨噬细胞Fcγ受体介导的信号通路以及B细胞成熟和抗体产生中至关重要，已成为治疗B细胞恶性肿瘤的主要药物之一，在非恶性免疫性疾病ITP的治疗探索中也表现出巨大潜力，可减少自身抗体产生、减少血小板破坏。

一项评估新一代BTK抑制剂泽布替尼治疗激素耐药或复发性ITP疗效的研究显示，55%的患者获得总体应答，中位应答时间为13天，获得总体应答患者的中位血小板计数峰值为176×10⁹/L^[6]。该病例中的患者在使用泽布替尼治疗之前，接受了多线药物治疗，仍无法维持血小板在安全的水平，并且出现了激素相关并发症，脾切除后情况未明显改善，患者仍需间歇性使用大剂量激素和免疫球蛋白治疗。使用泽布替尼后，患者的血小板计数逐渐恢复至正常，并长期维持在100×10⁹/L左右的相对安全的水平。总体而言，泽布替尼是ITP治疗领域值得研究及应用的药物，有望成为治疗ITP特别是难治性ITP的新疗法。

专家简介

叶絮 教授

广州医科大学附属第二医院血液内科副主任

主任医师、医学博士、硕士生导师

中华医学会血栓与止血学组成员

国际血栓与止血学学会会员

《血栓与止血学》杂志社编辑部主任

广东省基层医药学会血液病学专业委员会副主委

广州市临床用血质量控制中心专家委员会副主任

广东省医师协会血液科医师分会常务委员

广东省医院协会血栓与栓塞性疾病防治专业委员会常务委员

广东省医师协会输血科医师分会常委

广东省精准应用学会淋巴瘤专业委员会常务委员

广东省中西医结合学会血液病专业委员会常务委员

广东省免疫学会血液免疫学专业委员会常务委员

广东省药学会血液病用药专家委员会常务委员

广东省女医师协会血液病学专业委员会常务委员

中华医学会广州血液肿瘤分会常务委员

广东省医疗行业协会血液病健康管理学会常务委员

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