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在伴有KMT2A重排和NPM1突变的白血病中，KMT2A与Menin相互作用导致HOX和MEIS1基因的异常表达，从而导致造血分化受阻和白血病转化。对于KMT2A重排驱动的白血病，Menin是一个关键的致癌辅助因子。临床前研究表明，在KMT2A重排或NPM1突变的白血病模型中，抑制Menin可下调HOX和MEIS1转录，并逆转白血病发生。Menin抑制剂是一类新型靶向疗法，对NPM1突变或KMT2A重排急性髓系白血病（AML）患者具有很有前景的临床活性。第29届欧洲血液学会（EHA）年会于2024年6月13日-16日在西班牙的璀璨之都——马德里隆重举行。哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授亲赴西班牙马德里，从EHA会议现场带来了两项关于Menin抑制剂治疗AML的最新研究进展。
Menin-KMT2A抑制剂JNJ-75276617联合维奈克拉和阿扎胞苷治疗伴KMT2A或NPM1突变复发/难治性AML
研究方法
NCT05453903是一项正在进行的Ib期、多中心、剂量探索研究。截至2024年5月7日，患者口服JNJ-75276617，起始剂量≥15mg，每天2次（BID），从第4天开始联合维奈克拉（VEN）+阿扎胞苷（AZA）。
研究结果
该研究60例患者接受JNJ-75276617联合VEN+AZA治疗。中位年龄为60（范围：20-82）岁；NPM1突变患者和KMT2A重排分别占50%；既往中位治疗数为2（范围：1-5），其中48%（29/60）既往接受过VEN治疗，32%（19/60）有异基因移植史。
所有患者均发生治疗期间的不良事件（TRAE）。最常见的任何级别的TRAE为恶心（55%）、呕吐（42%）和发热性中性粒细胞减少症（38%）。≥3级TRAE的发生率为97%；最常见的≥3级TRAE为发热性中性粒细胞减少症（37%）、血小板减少症（35%）和贫血（32%）。
在KMT2A重排和NPM1突变R/R AML中观察到初步的临床活性。疗效可评估人群（n=34；≥50mg BID）的总缓解率（ORR）为79%，CR/CRh/CRi（复合CR；cCR）为41%。
JNJ-75276617剂量水平≥50 mg BID时，既往有VEN暴露史的患者，ORR为65%；cCR为29%。
研究结论
研究结果显示，JNJ-75276617+VEN+AZA三药联合方案治疗KMT2Ar和NPM1突变的R/R AML具有良好的安全性，未观察到DLT，未确定RP2D。目前尚无DS、QTcF延长或TLS相关不良反应的报道。该联合方案对R/R AML的初步抗白血病疗效已得到证实，包括对既往暴露于VEN的患者。
阿扎胞苷、维奈克拉和Revumenib治疗新诊断NPM1突变或KMT2A重排AML老年患者
研究方法
作为Beat AML Master试验的一部分，研究者对≥60岁的ND患者进行了筛选，并将其分配为NPM1突变或KMT2A重排AML患者。采用“3+3”设计确定Revumenib（Rev）与AZA/VEN联用的推荐剂量（AZA：75 mg/m2，第1-7天；VEN：400mg剂量调整，第1-28天）。研究了Rev（第1-28天）的两个剂量水平（DL）：DL1a：Rev 113 mg，PO，q12小时；DL2a：Rev 163 mg，PO，q12小时。
研究结果
在DL1a纳入的7例患者中，6例患者可评估DLT。DL1a仅发生1例血液学DLT。随后，6例患者被纳入DL2a进行评估，DL2a中没有DLT。
诱导至继续治疗阶段开始的中位持续时间为36天。16例（80%）患者因血细胞减少而延迟继续治疗。
Aza/Ven/Rev的三药联合方案在伴NPM1突变或KMT2A重排的ND AML中具有较高的临床活性。患者ORR为100%，cCR为96%。
研究结论
在这项Ib期研究中，Aza/Ven/Rev安全地用于NPM1突变或KMT2A重排AML的ND老年患者，且没有最大耐受剂量。中期结果显示，在剂量递增阶段cCR率>95%。
专家点评
马军教授：伴有KMT2A重排的急性白血病，也称为混合谱系白血病（MLL），是一种独特的、具有特征性病理生理和表型的白血病，此类白血病预后较差，5年总生存率低于25%。NPM1突变是成人AML中最常见的基因改变，发生在约30%的成人AML患者中。目前，尚未批准专门用于治疗KMT2A重排或NPM1突变的靶向疗法。上述两种Menin-KMT2A抑制剂，JNJ-75276617、Revumenib分别与阿扎胞苷和维奈克拉联合治疗AML的疗效和安全性良好。这些研究结果为伴有KMT2A重排和NPM1突变AML患者提供了新的治疗选择。然而，需要进一步的研究来验证这些治疗方法的有效性，并对其长期疗效和副作用进行评估。此外，寻找更多的靶向疗法以及个体化治疗策略也是未来研究的方向。这些研究结果为改善这些患者的预后提供了新的希望，并为未来的治疗策略提供了重要的参考。
马军 教授
主任医师，教授，博士生导师
哈尔滨血液病肿瘤研究所所长
中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长
亚洲临床肿瘤学会副主任委员
中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员
国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长
白血病·淋巴瘤杂志 总编辑
原中国临床肿瘤学会（CSCO）主任委员
原中华医学会血液学分会副主任委员
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