第31届国际血栓与止血大会（2023 ISTH）已于2023年6月24-28日在加拿大蒙特利尔召开。ISTH旨在传递出凝血疾病领域的最新学术进展，以更好的造福罹患出凝血相关疾病的患者。
血友病严重程度越重，发病越早。重型血友病通常在儿童期起病，并需终身治疗[1]。因此，儿童血友病的管理至关重要。中国学者一直在努力推动儿童血友病管理的发展，持续探索，并已取得诸多研究成果。
母婴微嵌合对血友病抑制物的影响
凝血因子抑制物是血友病替代治疗中最严重的并发症之一，一旦产生抑制物，将导致出血增多，替代治疗疗效下降，致残风险升高等。FVIII抑制物的发生与诸多因素相关，如F8基因突变类型、抑制物阳性家族史以及高强度FVIII治疗等。
01母婴微嵌合可降低血友病抑制物的发生风险
来自上海交通大学医学院附属瑞金医院和北京儿童医院合作的研究显示，母婴微嵌合可能是影响抑制物发生的又一因素[2]。母婴微嵌合是母体在妊娠期间，其体内的少量细胞可能转移到胎儿体内，并在胎儿出生后母体细胞仍然保留的现象，而后代体内表达的母婴微嵌合细胞抗原也会在后代体内获得免疫耐受[3]。
该研究共对83例中国患者进行了母婴微嵌合的检测，其中20例母婴微嵌合阳性。经logistic回归模型分析，母婴微嵌合缺失与抑制物发生率的OR值为5.18（95%CI：1.10-24.34；P=0.037），校正患者年龄后的OR值为4.92（95%CI：1.04-23.28），仍具有统计学意义。该研究证实了母婴微嵌合是FVIII获得免疫耐受的重要因素，可降低FVIII抑制物的发生风险（表1）。
表1
02在2023年ISTH大会中，中国学者进一步探索母婴微嵌合对抑制物患者ITI疗效的影响
来自北京儿童医院的陈振萍教授和李泽坤博士在今年ISTH中进行报告[4]，进一步探讨了母婴微嵌合对ITI疗效的影响。该报道共纳入89例血友病A伴抑制物患者，所有患者均接受ITI治疗超过24个月，其中20例（22.5%）患者母婴微嵌合阳性，低反应型抑制物更多出现这些患者中（约4.9倍，OR 4.887，95%CI 1.693-14.104）。
研究结果显示，与母婴微嵌合阴性患者相比，阳性患者ITI成功率更高（90%vs71%），且获得成功所需时间更短（3.7个月vs. 9.9个月）。而对于高反应型抑制物患者（大于10BU），母婴微嵌合阳性的患者ITI疗效也更好（HR 2.619，95%CI 1.276-5.372）。这些结果进一步证实了在ITI治疗中，母婴微嵌合可促进血友病A伴抑制物患者对FⅧ的耐受（图1）。
图1
2023 EDITOR’S AWARDS
在2023 ISTH公布的“2023 EDITOR’S AWARDS”名单中，来自北京儿童医院的孙洁博士中选。
该研究[5]于2015年1月至2022年5月期间进行，旨在探索中国儿童重型血友病Ａ伴高滴度抑制物患者中F8基因型与ITI疗效的关系。该研究根据患者的F8基因型分为高危组和非高危组*，患者均接受低剂量ITI治疗（FⅧ 50 IU/kg，隔日１次），其中有60例患者联合免疫抑制剂治疗。
*高危组：多个外显子大片段缺失或插入和轻链无义突变；非高危组：单个外显子大片段缺失或插入，重链无义突变，倒位，小片段缺失或插入，错义和剪接位点突变
研究共纳入患者104例，其中101例F8基因型已明确，高危组患者24例，非高危组患者77例。结果显示，在高危组中，患者的抑制物历史滴度峰值更高，ITI治疗前滴度较高，ITI治疗期间峰值滴度更高，且高危组患者接受免疫抑制联合治疗的比例更高（图2）
图2
非高危组患者ITI治疗达到快速耐受*的比例更高，ITI治疗成功率也更高，且获得成功的时间更短（图3）。
图3
*快速耐受定义为患者在1年内达到ITI成功
使用多因素logistic回归分析影响ITI疗效的因素，发现F8基因型是影响ITI疗效的重要因素（OR 20.3，95%CI 3.5-117.8）。进一步分析ITI成功及获得成功时间的预测因素，发现F8基因型（HR 5.5，95%CI 2.3-13.1）和抑制物确诊到开始ITI的时间（HR 0.97，95%CI 0.96-0.99）可预测ITI疗效。
以上结果表明，在伴高滴度抑制物的血友病A患儿中，F8基因型是低剂量ITI疗效的重要预测因素，有助于ITI的预后分层，并指导临床决策。
小结
凝血因子抑制物的发生是血友病专家一直以来关注的重点，尤其是对于新诊断的患儿，在治疗的前50个暴露日是抑制物产生的高风险期。因此，抑制物的管理对其至关重要。中国学者在2023年ISTH大会上对抑制物进行的研究为血友病的临床管理和决策提供了理论基础，并指导后续临床实践中治疗方案的持续优化，以期进一步改善患者的临床结局，提高患者及其家庭的生活质量。
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