百济神州自主研发的BGB-11417是一种新型的强效、高选择性Bcl-2抑制剂，在第64届美国血液学会（ASH）年会上口头汇报了其单药或与泽布替尼（ZANU）联合治疗用于慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者的初步研究结果（NCT04277637）（摘要号：962）。

Bcl-2抑制剂维奈克拉治疗CLL/SLL的疗效已得到确证。但用药过程中的不良反应以及BcL-2突变导致的耐药一定程度限制了其使用。BGB-11417是具有高选择性的Bcl-2抑制剂，在生化试验中表现出的效力达到维奈克拉的的10倍以上¹，这意味着BGB-11417有可能实现更深层次的靶标抑制和临床缓解。

^a基于时间分辨荧光共振能量转移方法的生化分析；^bBcL-2的相对选择性

图1 生化分析

Bcl-2 和布鲁顿酪氨酸激酶 （BTK） 抑制剂的组合在 CLL 和套细胞淋巴瘤 （MCL） 中已被证实具有协同活性且可耐受^2-4。ZANU是新一代 BTK 抑制剂，在 CLL/SLL和华氏巨球蛋白血症（WM）患者中显示出良好的疗效和安全性^5,6。

研究方法

单药队列：患者进行BGB-11417剂量递增 (40, 80, 160, 320, 或 640mg 每日一次[QD])并爬坡至目标剂量，以减少肿瘤溶解综合征（TLS）的风险。

联合队列：BGB-11417前的8-12周，患者接受ZANU(320mg QD或160mg每天两次[BID]) 。

截至2022年9月1日，79例CLL患者接受了治疗: 8例患者接受单药治疗(均为复发/难治性[R/R])，中位随访13.4个月。71例患者接受联合治疗(25例患者R/R，中位随访11.1个月; 46例患者初治 [TN]，中位随访3.5个月)。单药队列接受了剂量至160 mg的BGB-11417。根据来自其他队列的最新安全数据，联合队列R/R患者接受BGB-11417至640 mg, TN患者接受至320 mg。剂量增加仍在继续。

TLS预防包括在第一次给药前24-48小时水化。第一次给药前2-3天开始使用别嘌呤醇，及按需使用拉布利酶。

图2：剂量爬坡时间表

研究结果

稳态药代动力学

初步稳态药代动力学数据来自接受BGB-11417 单药目标剂量每天一次3周（ 40mg到640mg）的非霍奇金淋巴瘤队列或CLL队列。BGB-11417可被快速吸收，中位达峰时间（T_max）4小时，中位半衰期（T_1/2）5小时，稳态期没有明显的蓄积，不论联合或不联合ZANU，BGB-11417的药代动力学是相似的。

图3：稳态药代动力学

安全性

仅在接受80 mg BGB-11417单药治疗的CLL患者中出现1例发热性中性粒细胞减少的剂量限制性毒性（DLT）; 截至目前，联合治疗队列在任何剂量水平中均未观察到DLT。并且毒性似乎与剂量无关。这些不良事件与BGB-11417 NHL 数据一致⁷，直至640mg没有达到最大耐受剂量（MTD）。

图4：不良事件汇总

单药队列，中性粒细胞减少是最常见的治疗中出现的不良事件（TEAE）（62.5%），50%为≥3级。没有患者终止治疗。

联合队列，挫伤、中性粒细胞减少和低度胃肠道毒性是最常见的TEAE; 中性粒细胞减少是最常见的 ≥3级TEAE（14.1%，n=10）。有1名患者因疾病进展终止治疗。

图5 ：常见不良事件 

仅有1例接受单药治疗的高肿瘤负荷患者发生实验室肿瘤溶解综合征（TLS），但未经干预即消退，无临床TLS报告。在按天爬坡的3例联合治疗（320mg）的初治患者中没有观察到TLS。腹泻多为1级（单药组≥2级为12.5%，联合组≥2级为5.6%，3级仅1例）。

疗效

1.ALC降低

虽然疗效数据尚在早期，但大多数CLL/SLL患者在剂量低至1mg时就显示出绝对淋巴细胞计数（ALC）显著降低的反应，按周爬坡至40mg后ALC下降90%，这反映出BGB-11417与维奈克拉相比效力改善（40mg BGB-11417约等于维奈克拉200mg[1:5]）。

图6：按周剂量爬坡后的等效ALC降低（%）

^a以各剂量水平1周内最低ALC计算

图7：ALC降低

单药队列观察到4例患者缓解（67%，≥部分缓解[PR]），联合治疗队列观察到20例患者缓解（95%，≥PR）。

^an=2 (R/R) ,n=11 (TN) 没有被包含在内，这些患者在泽布预处理期间获得缓解，但还未进行联合治疗后的评效。^b40 mg: n=1; 80 mg: n=1. ^c40 mg: n=1; 80 mg: n=2; 160 mg: n=3. ^d160 mg: n=2. ^e40 mg: n=1; 80 mg: n=1. ^f40 mg: n=2; 80 mg: n=3; 160 mg: n=3 ; 320 mg: n=5. ^g160 mg: n=9.

图8：总缓解

2.MRD

在≥80mg治疗6个月后，观察到血液微小残留病（MRD）阴性, 随着随访时间的延长及剂量的升高MRD阴性率随之升高。

MRD 采用ERIC流式细胞仪检测，灵敏度为10^-4。

图9：血液MRD

研究结论

这些初步数据显示，BGB-11417单独或与ZANU联合使用，在大多数患者中具有良好的耐受性：剂量升高至640mg仅有1例DLT，MTD未达到；≥3级中性粒细胞减少症以及≥2级的腹泻少见且可控；仅观察到1例实验室TLS，通过预防和药量爬坡，在所有的剂量水平上都能充分减轻TLS。在R/R和TN CLL/SLL中，BGB-11417单药治疗和与ZANU联合治疗都具有良好的疗效。通过ALC的降低数据，可以看到BGB-11417的效力是维奈克拉的5倍。MRD数据虽不成熟，但很有前景。

吴德沛教授

目前，Bcl-2抑制剂已在肿瘤领域中得到广泛应用和探索，这类药物在血液肿瘤中的疗效已得到临床的广泛认可。然而，相关的副反应以及耐药现象均提示Bcl-2抑制剂仍存在待优化的空间。

BGB-11417是一种经过结构改造的、对Bcl-2蛋白有更高活性和选择性的抑制剂，其在血液肿瘤中可能具有潜在更好的疗效。此次ASH会议口头报道的BGB-11417 治疗CLL患者早期研究结果包含了单药和联合联泽布替尼的两个组，发现在较低剂量即发生ALC的迅速降低及MRD阴性。这与本次ASH上由我院李彩霞教授代表公布的BGB-11417单药在中国成熟B细胞肿瘤患者中的初步数据一致⁹，该数据中对10例R/R CLL患者进行了肿瘤评估，6例患者达到缓解（80mg/d队列2例CR，1例PR；160mg/d队列3例PR）。7例R/R CLL患者进行了MRD评估，1例80mg/d队列患者在治疗4.5个月后骨髓和外周血都达到了MRD阴性，1例160mg/d队列患者经过7.1个月的治疗达到外周血MRD阴性。

目前正在国内进行且包含CLL/SLL患者的 BGB-11417临床试验有NCT04883957、NCT05479994，期待BGB-11417后续更多的数据公布，为血液肿瘤患者提供更多、更优的治疗选择。

吴德沛 教授

主任医师、教授、博士生导师

苏州大学附属第一医院血液科主任

国家血液系统疾病临床医学研究中心常务副主任

江苏省血液研究所副所长

苏州大学造血干细胞移植研究所所长

第十三届全国政协委员

中华医学会血液学分会主任委员

中国医师协会血液科医师分会副会长

中国造血干细胞捐献者资料库专家委员会副主任委员

《中华血液学杂志》总编辑

参考文献

1.Hu N, Guo Y, Xue H, et al. Abstract 3077: Preclinical characterization of BGB-11417, a potent and selective Bcl-2 inhibitor with superior antitumor activities in haematological tumor models. Cancer Research 2020; 80(16_Supplement): 3077-.

2.Hillmen P, Rawstron AC, Brock K, et al. Ibrutinib Plus Venetoclax in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: The CLARITY Study. J Clin Oncol 2019; 37(30): 2722-9.

3.Jain N, Keating M, Thompson P, et al. Ibrutinib and Venetoclax for First-Line Treatment of CLL. New England Journal of Medicine 2019; 380(22): 2095-103.

4.Tam CS, Anderson MA, Pott C, et al. Ibrutinib plus Venetoclax for the Treatment of Mantle-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2018; 378(13): 1211-23.

5.Hillmen P, Eichhorst B, Brown JR, et al. Zanubrutinib Versus Ibrutinib in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia and Small Lymphocytic Lymphoma: Interim Analysis of a Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol 2022: JCO2200510.

6.Tam CS, Opat S, D'Sa S, et al. A randomized phase 3 trial of zanubrutinib vs ibrutinib in symptomatic Waldenström macroglobulinemia: the ASPEN study. Blood 2020; 136(18): 2038-50.

7.Soumerai, et al. ASH 2022. Abstract 4201.

8.Roberts et al. N Engl J Med 2016;374(4):311-322.

9.Li Caixia, et al. ASH 2022. Abstract 2989.