Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂被指南推荐作为慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的优选治疗方案。阿可替尼作为新一代高选择性共价BTK抑制剂，被美国FDA批准用于治疗复发/难治套细胞淋巴瘤（MCL）、一线和复发/难治CLL/SLL患者¹。2022年EHA大会公布了多项阿可替尼治疗CLL的研究结果，值此之际，医脉通特邀北京大学人民医院杨申淼教授对其中3篇报道进行点评。

【ELEVATE-TN研究5年随访结果：阿可替尼联合奥妥珠单抗一线治疗CLL显著延长患者PFS，5年OS率达90%】²

研究设计

在这项全球多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床研究中，初治CLL患者被1:1:1随机分配至阿可替尼联合（Acala+O）治疗组、阿可替尼单药（Acala）治疗组、奥妥珠单抗联合苯丁酸氮芥（O+Clb）治疗组接受治疗，O+Clb组出现疾病进展的患者允许交叉到阿可替尼单药组。主要研究终点为独立评审委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）（Acala+O vs O+Clb）。

图1: ELEVATE-TN研究设计

研究结果

共有535例患者入组，其中阿可替尼联合组179例，阿可替尼单药组179例，O+Clb组177例。患者中位年龄为70岁。国际预后指数评分（CLL-IPI）为高危的患者占69%，极高危患者占12%。9%患者伴17p-，11%患者伴TP53突变，63%患者伴IGHV未突变。

中位随访58.2个月，含阿可替尼方案组PFS显著优于O+Clb组。阿可替尼联合组与单药组中位PFS均未达到，O+Clb组中位PFS为27.8个月。预估的5年PFS率：阿可替尼联合组显著高于单药组（84% vs 72%，风险比[HR] 0.51，P=0.0259），阿可替尼联合组显著高于O+Clb组（84% vs 21%，HR 0.11，P<0.0001）；含阿可替尼方案组也显著高于O+Clb组（72% vs 21%，HR 0.21，P<0.0001）（图2A）。伴17p-/TP53突变患者，含阿可替尼方案组PFS获益更显著，预估的5年PFS率均为71%，而O+Clb组仅为18%，三组的中位总生存期（OS）均未达到（图2B）。阿可替尼联合组、阿可替尼单药组和O+Clb组预估的5年OS率分别为90%、84%和82%。阿可替尼联合组OS优于O+Clb组（HR 0.55，P=0.0474）（图2C）。

安全性方面，含阿可替尼治疗的两组不良事件（AE）相似，且与既往报道结果一致，没有发现新的AE。

图2: 含阿可替尼组显著延长研究者评估的PFS，且17p-和/或TP53突变亚组中也具有同样的PFS获益；阿可替尼联合奥妥珠单抗组显著延长OS

【ASCEND研究四年随访：阿可替尼单药治疗复发/难治CLL患者持续获益】³

研究设计

在这项随机、多中心、开放标签的Ⅲ期研究中，复发/难治CLL患者被随机1:1分配至阿可替尼组和IdR/BR组（Idelalisib联合利妥昔单抗或苯达莫司汀联合利妥昔单抗），对于使用IdR/BR治疗出现疾病进展的患者，允许交叉进入阿可替尼组。研究终点包括研究者评估的PFS、OS、总缓解率（ORR）和安全性。

图3: ASCEND研究设计

研究结果

共纳入310名患者（阿可替尼组 155例，IdR组 119例；BR组 36例）。中位年龄67岁。16%患者伴17p-，78%患者伴IGHV未突变，42%患者Rai分期3/4期。

阿可替尼组和IdR/BR组的中位随访时间分别为46.5个月和45.3个月，中位PFS分别为未达到和16.8个月（HR 0.28，P<0.0001），预估的42个月PFS率分别为62%和19%（图4A）。

高危亚组分析中阿可替尼组患者的PFS也显著获益：在17p-患者中，阿可替尼组和IdR/BR组的中位PFS分别为未达到和13.8个月（HR 0.13，P<0.0001），36个月PFS率分别为67%和6%（图4C）；在IGHV未突变患者中，阿可替尼组和IdR/BR组的中位PFS分别为未达到和16.2个月（HR 0.29，P<0.0001）；42个月PFS率分别为59%和17%（图4D）。阿可替尼组和IdR/BR组42个月的OS率分别为78%和65%（HR 0.69，P=0.0783）。

安全性方面，阿可替尼组的治疗暴露时间更长，但阿可替尼组因AE中止治疗的患者较少，AE所致停药率：阿可替尼组23%、IdR组67%、BR组17%。临床关注的AE（阿可替尼 vs IdR/BR）包括任意级别的房颤/房扑（8% vs 3%）、任意级别的高血压（8% vs 5%）、任意级别的大出血（3% vs 3%）和≥3级的感染（29% vs 29%）。

图4：PFS：阿可替尼显著延长研究者评估的PFS，且高危患者PFS与非高危患者一致

【Pooled Analysis：含阿可替尼治疗方案可改善伴高危因素特征CLL患者生存】⁴

数据来自于3项初治CLL临床研究（ELEVATE-TN、CL-001 [TN cohort]、CL-003），以及3项复发/难治CLL临床研究（ASCEND、ELEVATE-RR、CL-001 [R/R cohort]）的801例患者。高危定义为伴有17p-/TP53突变、IGHV未突变型或伴有复杂核型（≥3个染色体异常）。

初治CLL患者中位随访47.3个月，含阿可替尼的治疗方案中，伴17p-/TP53突变的患者中位PFS未达到，阿可替尼单药和阿可替尼联合奥妥珠单抗的48个月PFS率相似（分别为76%和77%）（图5A）；IGHV未突变型患者中位PFS未达到，阿可替尼单药组和阿可替尼联合组的48个月PFS率相似（分别为84%和86%）（图5B）；伴复杂核型患者中位PFS未达到，阿可替尼单药和阿可替尼联合组的48个月PFS率分别为91%和84%（图5C）。

图5：PFS：含阿可替尼治疗方案在伴17p-/TP53突变、IGHV未突变或者复杂核型的亚组具有较高的PFS获益

复发/难治CLL患者中位随访44.0个月，伴有17p-/TP53突变、IGHV未突变型和伴复杂核型患者的中位PFS分别为38.6个月，46.9个月和38.6个月，36个月PFS率分别为54%，65%和56%（图6）。

图6：不同高危亚组的OS

杨申淼教授点评

基于2019年ELEVATE TN和ASCEND研究的早期随访数据，阿可替尼被FDA批准用于治疗初治和复发/难治CLL。在今年的EHA会议上报道了长期随访更新数据，为BTK抑制剂长程治疗CLL生存获益提供更多证据。有趣的是阿可替尼联合奥妥珠单抗一线治疗CLL患者5年PFS率达84%，OS率达90%，提示阿可替尼作为新一代的BTK抑制剂，与CD20单克隆抗体存在协同作用，可能进一步提高CLL患者PFS⁵。对于复发/难治CLL患者，阿可替尼单药治疗42个月PFS率达62%，显著高于IdR/BR方案，且在更长药物暴露时间内AE所致停药率较低。另外，阿可替尼治疗伴有高危遗传学因素患者的数据汇总分析：对于伴17p-/TP53突变、IGHV未突变型或者伴有复杂核型的高危患者也可实现长期PFS获益。

临床研究长期随访数据提示，阿可替尼长程治疗对全体CLL患者具有良好的耐受性和持久的疗效，可实现更优的质量调整生存效益⁶。

目前，阿可替尼在中国成人MCL或CLL患者的Ⅲ期注册临床研究正在进行中，我们期待阿可替尼在中国早日上市，为中国患者带来更为长久的生存获益。

杨申淼 教授

医学博士 、北京大学血液病研究所主任医师

中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员

中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员

中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）中国抗淋巴瘤联盟委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会中国慢性淋巴细胞白血病工作组委员

中国老年医学学会血液学分会恶性淋巴瘤工作委员会委员兼副秘书长

中国老年肿瘤学会淋巴血液学委员

主要专业方向：慢性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤，受IARC/WHO邀请参加撰写第5版《WHO 淋巴血液肿瘤分类》有关章节撰写，参与相关领域国内指南及专家共识制定，主持相关研究，发表相关研究成果。

参考文献

1. Kaptein A et al. Abstract 1871 presented at the 2020 ASH Annual Meeting.

2. Sharman JP et al. Poster 666 presented at the EHA Annual Meeting.

3. Paolo Ghia et al. Poster 668 presented at the EHA Annual Meeting.

4. Matthew S. Davids et al. Poster 667 presented at the EHA Annual Meeting.

5. Golay J et al. Haematologica, 2017, 102(10): e400.

6. JohnF Seymour et al. Poster 3722 presented at the 2021 ASH Annual Meeting.

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