一年一度的全球肿瘤界盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于当地时间6月3日-6月7日召开。ASCO年会作为权威的临床肿瘤学会议，致力于癌症的预防、治疗和改善患者管理，以展示肿瘤的基础研究和临床最新研究为特点，讨论当前国际先进的治疗方法。随着中国临床研究在肿瘤领域的快速成长，中国在世界肿瘤领域中也发挥着日益重要的作用。
此次会议上，北京大学肿瘤医院应志涛教授带来的题为“瑞基奥仑赛治疗中国难治/复发性弥漫大B淋巴瘤患者的多中心II期RELIANCE临床研究2年随访结果1“ 的研究报告入选ASCO壁报。医脉通诚邀北京大学肿瘤医院应志涛教授接受采访，北京大学肿瘤医院朱军教授做点评，分享CAR-T临床研究进展和商业化治疗使用经验。
医脉通：RELIANCE研究是中国首个获得IND批准的CD19 CAR-T临床试验，2年随访结果在本届ASCO年会上正式公布，请您介绍下RELIANCE研究的最新进展？
应志涛 教授：RELIANCE研究共入组59例复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）患者接受瑞基奥仑赛（relma-cel）治疗，分为150x106和100x106（上市剂量）两个剂量组。截至2021年12月22日，中位随访24个月时，在58例可评估有效性患者中最佳客观缓解率（ORR）为77.6%，最佳完全缓解率（CRR）为53.5%。中位无进展生存期（PFS）为7个月，2年PFS率为38.8%；其中100x106剂量组（上市剂量）中位PFS为8.8个月，2年PFS率高达47.3%。中位缓解持续时间（DOR）为20.3个月，2年DOR率为40.3%；其中100x106剂量组中位DOR为23.3个月（图1）。中位总生存期（OS）未达到，2年OS率为69.3%；其中100x106剂量组2年OS率高达84.9%（图2）。Relma-cel显示出持久缓解和长期生存获益。
图1 RELIANCE研究2年随访疗效PFS和DOR结果
图2 RELIANCE研究2年随访疗效OS结果
安全性方面，3-4级细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（NT）发生率分别为5.1%和3.4%，而100x106剂量组未发生3-4级CRS和NT，显示出可控的安全性（图3）。
图3 RELIANCE研究2年随访安全性结果
该研究是目前国内最大样本量和最长随访时间的靶向CD19的CAR-T细胞治疗R/R LBCL患者的研究，基于relma-cel展示出的良好疗效及安全性，支持其在真实世界患者中更广泛的应用。
医脉通：ASCO年会上公布的RELIANCE研究2年随访数据显示，患者2年OS率高达69.3%。该数据对医生和患者来说，具有怎样的临床意义和价值？
应志涛 教授：长期生存是医生和患者共同追求的目标。目前，全球范围内已有四款靶向CD19的CAR-T细胞产品获批用于LBCL治疗，已发表多项关键性研究。ZUMA-1研究2结果显示，101例R/R LBCL患者接受axi-cel治疗后2年OS率为54%，5年OS率为42.6%。JULIET研究3结果显示，115例R/R LBCL患者接受tisa-cel治疗，中位随访40.3个月，中位OS为11.1个月。TRANSCEND NHL 001研究4结果显示，257例R/R LBCL患者接受liso-cel治疗后2年OS率为50.5%。而本次ASCO会议公布的RELIANCE研究2年随访数据显示，relma-cel在R/R LBCL中具有持久疗效，2年OS率高达69.3%。对比这些研究数据，证明relma-cel疗效突出，可为患者带来长期生存获益。但值得注意的是，不同试验之间的对比并非是严格的随机对照研究，其在入组患者的选择、治疗流程以及治疗后不良反应的处理上都存在一定差异。因此，需要在未来的研究中继续延长随访时间，并更多应用于临床，以进一步验证relma-cel的优势。
医脉通：与其他CAR-T的关键性研究数据相比，纳入中国患者的RELIANCE研究2年OS率同期最佳，主要与哪些因素有关？对比国外的研究数据，请您谈谈细胞治疗是否存在种族疗效差异？
应志涛 教授：RELIANCE研究中患者高OS率可能与一系列因素相关：首先，与CAR-T治疗的剂量有关，RELIANCE研究采用固定剂量治疗，且低剂量组的2年OS率高达84.9%，有研究认为，免疫疗法的量效关系与传统治疗方法不同，CAR-T细胞在人体内大量扩增后发挥理想的治疗作用，适宜的剂量保证了relma-cel的最佳疗效。其次，RELIANCE研究在患者筛选、桥接治疗和清淋方案的选择以及CAR-T治疗后不良反应的管理和监测中强调规范的全程管理，有助于提升临床获益。值得一提的是，relma-cel的清淋方案温和且有效，适用于所有接受CAR-T治疗的R/R LBCL患者。同时，relma-cel结构的优化增强了其对CD19靶抗原的敏感度，并且在生产过程中采用稳健的培养工艺和严格的质量管控，使relma-cel质量稳定、疗效更佳。最后，疗效可能与种族差异相关，纳入中国患者研究数据的relma-cel与美国患者参与研究的liso-cel结构类似，但在患者获益中产生差异，当然这种比较仅供参考，还需要更多随访数据证实。
医脉通：2021年瑞基奥仑赛注射液在中国获批上市，使更多的患者有机会获得CAR-T治疗。在真实世界中，CAR-T的疗效甚至比临床研究更佳，主要与哪些因素有关？您如何看待商品化CAR-T细胞疗法在临床中的应用？
应志涛 教授：与严格执行入排标准的临床研究相比，商品化CAR-T细胞疗法在真实世界的应用中面临着更多挑战，患者的合并症往往更多、疾病负担更重，但relma-cel的疗效和安全性与临床研究具有一致性，甚至更佳。究其原因，可能与以下因素相关：第一，真实世界中接受桥接治疗的患者比例更高，有研究显示，接受桥接治疗有效的患者，肿瘤负荷降低，OS趋势良好，减缓了疾病发展。第二，选择了合适的清淋方案，以保障CAR-T的疗效和安全性，目前国内外指南均推荐氟达拉滨联合环磷酰胺（FC）作为清淋方案。第三，一些患者接受了CAR-T联合BTK抑制剂、来那度胺或PD-1单抗等的治疗方案，可进一步提升疗效。最后，临床医生在整个治疗过程中严密监测并积极处理了患者的不良反应，使患者用药更安全。
医脉通：请您谈谈您对瑞基奥仑赛注射液在血液肿瘤患者中的应用有哪些展望？未来还有哪些值得探索的研究方向？
应志涛 教授：一是探索治疗线数的前移，目前已有多项研究支持CAR-T疗法用于R/R LBCL的二线治疗，国外axi-cel和liso-cel关于治疗线数前移的探索已获得了一些积极的结果。Relma-cel二线治疗中国原发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者的I期开放、多中心、单臂研究5也正在进行中，其初步有效性评估显示，最佳ORR达到75.0%，值得持续关注。二是探索新适应证，针对R/R滤泡淋巴瘤（FL）的新适应症上市许可申请已获国家药品监督管理局受理，治疗套细胞淋巴瘤（MCL）的临床试验正在进行中，针对儿童及年轻成人R/R B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的临床试验申请已成功获批等待开启，这将为relma-cel扩大适应症。三是CAR-T联合疗法，探索relma-cel和BKT抑制剂、PD-1/PD-L1抑制剂和表观遗传学药物等的联合用药以提高有效性。期待relma-cel为更多血液肿瘤患者带来生存获益。
专家点评
朱军 教授：CAR-T细胞免疫疗法是一种具有非常广阔的开发和应用前景的新型免疫疗法，可以给血液肿瘤患者带来新选择。国内外关于靶向CD19的CAR-T细胞产品的研究正开展得如火如荼。Relma-cel在中国获批具有重大意义，RELIANCE临床研究的2年随访结果展示出其在R/R LBCL领域的突出成果，它可以给患者带来持久缓解和长期生存获益，并具有可控的安全性。随着CAR-T使用经验的积累、技术研发的推进、临床研究的更新，期待未来进一步扩大CAR-T的新适应证，最大程度地发挥CAR-T疗法的有益作用。相信它将为中国临床医生提供更多的治疗选择，也为淋巴瘤患者带来临床治愈的希望。
应志涛 教授
北京大学肿瘤医院主任医师
中国抗癌协会血液肿瘤委员会青年委员
中国老年血液学淋巴瘤学组委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
中国老年保健协会药物临床研究与评价专业委员会委员
2009年毕业于北京大学医学部，获得肿瘤学博士学位
2009年开始于北京大学肿瘤医院淋巴瘤科工作至今，主要研究方向为淋巴瘤规范化诊断与治疗
2014年至2015年分别在美国University of Florida和Memorial Sloan Kettering Cancer Center淋巴瘤科作为访问学者参观学习
参编多部肿瘤学书籍，发表论文30余篇
朱军 教授
北京大学肿瘤医院党委书记，主任医师
博士生导师，主要专注于恶性淋巴肿瘤诊断治疗
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会常务理事
中国希思科基金会副会长
中国抗淋巴瘤联盟主任委员
中国老年学会老年肿瘤专业委员会常委
中国抗癌协会（CACA）肿瘤靶向治疗专业委员会副主任委员
北京抗癌协会副理事长
中国人体健康科技促进会会长
参考文献
[1] Zhitao Ying, et al. J Clin Oncol. 2022;40(16):7529.
[2] Neelapu SS, et al. N Engl J Med. 2017;377(26):2531-2544.
[3] Schuster SJ, et al. Blood. 2018;132(1):1684.
[4] Abramson JS, et al. Lancet. 2020;396(10254):839-852.
[5] Zixun Yan, et al. J Clin Oncol. 2022;40(16):e19509.
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