一年一度的全球肿瘤界盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于当地时间6月3日-6月7日召开。ASCO年会作为权威的临床肿瘤学会议，致力于癌症的预防、治疗和改善患者管理，以展示肿瘤的基础研究和临床最新研究为特点，讨论当前国际先进的治疗方法。嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗作为近年来肿瘤治疗的新方法，在血液肿瘤中取得了令人惊喜的结果，目前全球CAR-T临床试验正在如火如荼地开展，有多项研究在ASCO年会上公布了最新进展。值此之际，医脉通诚邀上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授接受采访，分享CAR-T研究进展和临床使用经验。
医脉通：作为淋巴瘤领域深耕多年的专家，能否请您介绍一下目前大B细胞淋巴瘤（LBCL）的治疗现状？仍存在哪些难点？LBCL的二线治疗目前有哪些选择？
赵维莅教授：LBCL是一种具有高度异质性的疾病，全球每年约有150,000例新发病例，虽然部分患者可以通过免疫化疗治愈，但仍有约40%的患者在接受一线治疗后无法达到缓解1。且一线治疗失败的人群预后往往较差，尤其是原发难治或早期（12个月内）进展的患者。提高R/R LBCL患者的治愈率是目前亟待解决的问题。
近三十年以来，LBCL的二线标准治疗策略一直是大剂量化疗和自体造血干细胞移植（ASCT）。但标准治疗方案存在很多局限性，由于治疗强度大，考虑到年龄或合并症等原因，只有50%的R/R LBCL患者符合移植条件，且部分患者对挽救治疗不敏感，也被ASCT所排除1。目前，LBCL二线标准方案治愈率仅20%-35%2，存在巨大的未满足的临床需求。
而CAR-T疗法的出现为LBCL的二线治疗带来新的选择，2022年新版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南将CAR-T疗法纳入弥漫性LBCL针对"12个月内复发疾病或原发性难治性疾病"治疗的1类推荐。CAR-T疗法有望改变目前LBCL二线治疗的格局。
医脉通：CAR-T疗法是目前淋巴瘤治疗领域的热门疗法，多项研究正在探索CAR-T疗法在LBCL二线治疗中的应用，能否请您谈谈与二线治疗的标准疗法相比，CAR-T疗法的疗效与安全性如何？
赵维莅教授：全球三项CAR-T细胞疗法对比标准治疗方案二线治疗R/R LBCL的III期临床研究初步结果均已公布，分别为ZUMA-7（axi-cel）、Belinda（tisa-cel）和Transform（liso-cel）。这3项研究有许多相似之处，包括入组一线治疗后难治或在12个月内复发的成人LBCL患者，这些患者也是适合移植的R/R LBCL患者。
ZUMA-7入组359例患者，>70%的患者原发性难治。axi-cel组和标准治疗组的总缓解率（ORR）分别为83%和65%，完全缓解（CR）率分别为50%和32%。中位随访24.9个月，axi-cel组和标准治疗组的中位无事件生存期(EFS)分别为8.3个月和2个月，24个月EFS率分别为41%和16%。Belinda入组322例患者，>65%的患者原发性难治。tisa-cel组和标准治疗组的ORR分别为46%和28%，CR率分别为43%和28%。中位随访10个月，两组的中位EFS相似（p=0.61）。Transform入组184例患者，>70%的患者原发性难治。liso-cel组和标准治疗组的ORR分别为86%和66%，CR率分别为48%和39%。中位随访6.2个月，liso-cel组和标准治疗组的中位EFS分别为10.1个月和2.3个月，6个月EFS率分别为63%和33%。1
安全性方面，标准治疗组和CAR-T细胞治疗组均有近90%的患者发生≥3级毒性，但关键差异包括各CAR-T细胞组的细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（NT）发生率，以及标准治疗组中的血细胞减少和感染的发生率。≥3级CRS的发生率在所有研究中均较低，约为1%-6%；≥3级NT的发生率在axi-cel组中为21%，而tisa-cel组和liso-cel组仅为2%和4%。标准治疗组比CAR-T细胞治疗组更常见的毒性包括：
医脉通：ASCO年会上公布了多项liso-cel应用于LBCL二线治疗的最新研究进展，结合最新进展请您谈谈liso-cel作为二线治疗能为LBCL患者带来哪些获益？
赵维莅教授：对于适合移植的R/R LBCL患者，Transform研究达到了其改善EFS的主要终点。与标准治疗组相比，Liso-cel组除EFS显著改善外，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）也有改善的趋势。1
对于不适合移植的R/R LBCL患者，PILOT研究评估了liso-cel作为二线疗法的安全性和疗效，2022年ASCO年会上发布了最新研究结果。随访中位时间为12.3个月时，ORR和CR率分别为80%和54%，中位缓解持续时间（DOR）为15.5个月、中位PFS和中位OS分别为13个月和17.6个月。3级CRS和NT的发生率分别为2%和5%，未发生4/5级CRS和NT事件。3
此外，患者报告结局（PRO）显示，liso-cel显著改善了疲劳和FACT-LymS评分，同时未对其他生活质量（QOL）指标产生负面影响。研究数据支持liso-cel作为不适合移植的R/R LBCL患者的新二线治疗方案。4
医脉通：
赵维莅教授：瑞基奥仑赛注射液是一种在中国制造的CD19靶向的CAR-T产品，已经在国内获批用于治疗经过二线或以上系统性治疗难治或复发的成人LBCL患者。一项在中国开展的开放标签、单臂、多中心I期临床研究（NCT04812691）5评估了瑞基奥仑赛注射液治疗已接受了一线标准治疗（R-CHOP）后疗效不佳的R/R LBCL患者的安全性和有效性。
截至2021年11月26日，已有12例患者接受了瑞基奥仑赛注射液的输注治疗。研究结果显示最佳ORR和CR率分别为75.0%和33.3%，3个月ORR和CR率分别为41.7%和33.3%。中位随访9.1个月时，中位PFS为10个月，中位DOR和OS未达到。同时，瑞基奥仑赛注射液显示出了良好的安全性，未观察到≥3级CRS和NT，6例患者出现2级以下CRS，2例患者出现NT（1级）。最常见治疗相关的≥3级不良反应是血细胞减少症。
LBCL的治疗目前已经进入精准医疗时代，CAR-T疗法作为细胞免疫治疗的重大突破，是一种非常有前景的疗法。多项研究结果显示，CAR-T疗法疗效明显优于传统的二线标准疗法，有成为LBCL二线治疗新标准的巨大潜力。中国最大规模且非常成功的CAR-T注册研究——RELIANCE研究已经证实了瑞基奥仑赛注射液在LBCL患者三线及以上治疗中的长期疗效和安全性。治疗线数前移，有望为更多中国患者带来生存获益，为中国LBCL的治疗开启新的篇章！
赵维莅 教授
主任医师、教授、博士生导师
国家杰出青年科学基金获得者
教育部长江学者特聘教授
科技部万人计划领军人才
百千万人才工程国家级人选
上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长
上海血液学研究所常务副所长
上海交通大学医学院附属瑞金医院血液内科常务副主任
中华医学会血液学分会副主任委员，淋巴细胞疾病学组组长
中国病理生理学会理事
中国实验血液学会秘书长、常委
中国临床肿瘤协会抗淋巴瘤联盟副主席
参考文献：
[1] Jason R Westin, et al.Blood . 2022 Mar 3;blood.2022015789.
[2] Sehn,et al.The New England journal of medicine vol. 384,9 (2021): 842-858.
[3] Alison Sehgal,et al. ASCO 2022. Poster 7062.
[4] Leo I. Gordon,et al. ASCO 2022. Poster 6567.
[5] Zixun Yan,et al. ASCO 2022. Poster e19509.
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