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B细胞恶性肿瘤通过过度表达BCL-2蛋白来逃避凋亡。单药lisaftoclax（APG-2575）是一种新型口服BCL-2抑制剂（BCL-2i），对血液系统恶性肿瘤有效，与其他药物联合治疗B细胞恶性肿瘤时，具有潜在的协同抗肿瘤作用。江苏省人民医院李建勇教授团队进行了一项多中心、开放标签的关于lisaftoclax治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）患者的Ib/II期研究。

研究方法

本项研究的目的是评估lisaftoclax在R/R CLL/SLL患者中的剂量限制毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）、推荐第2期剂量（RP2D）、疗效、药代动力学（PK）和药效学（根据2008年iwCLL NCI-WG指南）。每28天为一个周期，分3个剂量组（400、600或800mg），每组15例患者，每天口服一次lisaftoclax。

研究结果

至2022年1月25日数据截止，共登记45例患者，中位年龄为58岁（范围，38-80）。未观察到DLT和MTD。初步的PK曲线显示，随着lisaftoclax剂量从400mg增加到800mg（平均半衰期：4.2-6.6小时），暴露量增加。共有42例患者出现任意等级与治疗相关的不良事件（AE），包括中性粒细胞减少（55.6%）；贫血（42.2%）；白细胞计数下降（40%）；血小板减少（37.8%）；淋巴细胞计数下降（17.8%）；高尿酸血症（31.1%）；低钾血症（24.4%）；血胆红素升高（22.2%）；高甘油三酯血症（20%）；腹泻（20%）；高磷血症、低钙血症和体重下降（各15.6%）；谷草转氨酶（AST）（15.6%）和血乳酸脱氢酶（LDH）（13.3%）升高；发热；丙氨酸氨基转移酶（ALT）和血肌酐升高（各11.1%）。共有28例（62.2%）患者经历过等级≥3级的AE，13例（28.9%）出现严重AE。其中25例（占总数的55.6%）和9例（20%）与lisaftoclax有关，并有14例（31.1%）因此导致治疗中断。报告1例临床TLS。中位治疗时间为7（范围，1-17）个周期，中位至缓解时间为1（范围，1-13）个周期，在41例可评估的CLL患者中，有1例达到完全缓解（CR），27例CLL/SLL患者达到部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）为68.29%。lisaftoclax单药治疗的RP2D被确定为600mg。

研究结论

患者对BCL-2i lisaftoclax耐受性良好，剂量可达800mg/天。无重大的新的或难以控制的安全性问题，ORR为68.29%。lisaftoclax可能会为R/R血液系统恶性肿瘤患者提供一种新的治疗方案，其每日剂量递增方案可能更方便且“人性化”。

参考来源：Jianyong Li, et al. 2022ASCO.Abstract#7543.

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