2022年第48届欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）年会于2022年3月19-23日在线上举行。EBMT年会是血液病治疗领域最具影响力的国际会议之一，会议涵盖与造血干细胞移植（HSCT）和细胞治疗研究相关的关键议题，有自世界各地的五千余名科学家、医生、护士、药剂师、生物学家等专业人士参会。巨细胞病毒（CMV）感染是HSCT后的常见并发症，严重威胁着患者的生存和预后，被称为“移植巨魔”（Troll of Transplant），下面我们就来盘点一下在本次大会上CMV相关的议题和研究。

一、HSCT中的CMV——“移植巨魔”不容小觑

HSCT患者中，CMV感染风险高，医疗负担重

CMV感染仍是异基因HSCT后最重要的并发症之一，可导致干细胞移植受者的多器官疾病，包括肺炎、肝炎、肠胃炎、视网膜炎和脑炎¹，并对移植结果产生深远的不利影响²。CMV感染可以在移植手术后的任一时期发生^2,3。而导致CMV感染的危险因素包含：供者和受者的CMV血清阳性、移植前的预处理方案、移植物去T细胞处理及免疫抑制剂应用等¹。

为了更好的对CMV进行管理，需根据危险因素对极易感的高危人群进行特别关注。会议中一项回顾性观察性研究根据高危因素对入组患者进行分组发现，约90%患者具有中高危CMV感染风险⁴。

与没有CMV病毒血症的患者相比，发生CMV病毒血症患者的非复发死亡率更高⁵，再入院率更高及住院时间更长^5,6。

HSCT患者在未预防CMV感染情况下，患者预后较差

在不进行CMV预防的情况下，≥50%的患者接受了两次以上的CMV抢先治疗，此外，在移植50天以后接受抢先治疗的患者全因死亡风险显著增加（p=0.03），近半数患者出现3-4级中性粒细胞减少症^7,8。

对于干细胞移植患者来说，一旦发生CMV感染，无疑是雪上加霜。不仅导致死亡风险增加，还会增加移植后急性/慢性移植物抗宿主病（GVHD）、其他机会性感染和医疗负担等。目前对于CMV感染管理的手段主要是预防和以PCR监测指导的抢先治疗，但在CMV特异性预防药物上市前，仍是以抢先治疗为主。而由于抢先治疗的抗CMV感染药物存在显著的骨髓抑制、肾毒性及交叉耐药等不良反应，在临床应用上仍存在一定的局限性^9,10。

二、CMV感染管理进展——CMV预防正逐渐成为主要策略

超过一半的EBMT成人中心已使用来特莫韦预防CMV感染

CMV监测和预防：根据传染病工作小组（IDWP）进行了的一项调查，在2019年，97%的中心使用PCR诊断CMV DNA血症，频率多为每周一次或两次。70%以上的中心监测至移植后6个月。在CMV感染预防方面，来特莫韦是最常用于预防的药物（61.4%，适用于成人患者），其他还有阿昔洛韦/伐昔洛韦，18.8%；更昔洛韦/缬更昔洛韦，7.9%；膦甲酸，1%；CMV-CTLs，1%；其他，9.9%¹¹。

CMV感染和CMV病治疗：目前用于一线治疗的药物为：更昔洛韦/缬更昔洛韦、膦甲酸、更昔洛韦+膦甲酸，开始抢先治疗目前不统一，最常见阈值是：任何阳性的CMV DNA血症，>10²，>10³和>10⁴ copies/ml，占12.8%，16.1%，56.7%，8.4%，其他6%。180个中心中有70个报告了CMV耐药性感染。

化被动为主动——来特莫韦重新定义干细胞移植术后CMV管理新格局

在3月20号MSD的行业研讨会上，5位行业内专家围绕“CMV in HSCT: Breaking down barriers to improve patient outcomes”（HSCT中的CMV：打破障碍以改善患者预后）这个议题，集中探讨了CMV感染/病毒血症和临床预后的相关性、CMV管理进展及新的治疗策略。

期间，来自美国纽约威尔康奈尔医学院的教授Genovefa Papanicolaou强调到：在与CMV感染对抗的30年旅程中，HSCT患者的死亡率得到了显著降低，而现在我们应转为如何更好的改善HSCT患者的预后，预防CMV感染，来特莫韦的出现给这一愿景打了一剂强心针^12-14。

另一位来自德国的Matthias Stelljes教授对目前CMV管理的进展做了呈现，他指出：来特莫韦是目前唯一具有HSCT患者CMV感染预防适应症的获批药物，拥有全新的作用机制——靶向CMV病毒末端酶。

而来特莫韦的疗效及安全性也均在关键三期研究得到验证，来特莫韦预防能够显著降低HSCT后的CMV感染和全因死亡率，并且无骨髓抑制和肾毒性增加（vs.安慰剂）¹⁴。

教授列举了几项来特莫韦的真实世界研究，其结果同样表明了来特莫韦用于CMV预防的显著疗效：具有临床意义的CMV感染率显著降低（47.0% vs 10.7%）；180+天之后的抗病毒药物使用显著减少¹⁵；

持续使用100天后，具有临床意义的CMV感染显著降低，总生存率增加，对于2级以上GVHD患者也始终保持显著疗效^16-18。

最后，教授还提到对于来特莫韦启动时间及治疗时间的建议：对于所有血清阳性的患者，应在移植后1-10天内启动来特莫韦预防，并持续至100天。

因来特莫韦在多项研究中均表现了良好的疗效，所以讲者在演讲过程中对大会的参与者进行一项问卷调查，对来特莫韦的调查结果显示：a. 在来特莫韦可用的情况下，81%的参与者愿意选择来特莫韦作为CMV血清阳性的异基因HSCT患者CMV感染预防的标准治疗；b. 89%的参与者认为与抢先治疗相比，使用来特莫韦预防出现难治性CMV感染较少。

此外，本次大会中还有5个关于来特莫韦的专题研究，分别为口头汇报1个，壁报4个。在3月22日的口头汇报中，Roy Chemaly教授介绍了一项来特莫韦的一级预防真实世界研究汇总的系统综述和meta分析¹⁹。

该荟萃分析共纳入48项真实观察性研究，进一步为来特莫韦用于预防异基因HSCT成人患者CMV感染和疾病提供了额外有效证据。其结果表明：使用来特莫韦进行CMV一级预防可有效降低成人HSCT受者100天的CMV表现（CMVr、cs-CMVi、CMVd）的总体风险以及第200天时的全因死亡率和非复发死亡率¹⁹。

研究显示：在100天随访时，CMV再激活率降低87%；具有临床意义CMV感染率降低91%；CMV疾病率降低69%；CMV相关住院率降低94%；2级或以上GVHD发生率降低48%。在随访200天时，在CMV再激活、具有临床意义的CMV感染和CMV疾病方面观察到一致的结果。

在国际中，干细胞移植后的CMV感染管理已逐渐导向以来特莫韦预防为主的策略²⁰，作为在该领域的全球首款药物，它拥有独特的作用机制，不同于既往靶向DNA聚合酶的药物，来特莫韦通过作用病毒末端酶发挥抗CMV作用，从而避免了骨髓抑制和肾毒性等不良反应，同时仍具有高效的抗病毒作用^20-24，疗效和安全性在临床试验和多项真实世界研究中均得到验证。

总结

CMV感染是HSCT患者的重要而危险的并发症之一，由于既往核苷类药物的主要不良反应——骨髓抑制和肾毒性及耐药，临床医生一直在努力平衡CMV感染的风险与治疗药物相关的毒性。来特莫韦的出现，将CMV防治关口前移，使预防成为国际主流趋势，这些均归功于其优秀的抗CMV感染的能力和卓越的安全性，来特莫韦在中国的获批也为中国HSCT患者提供了新的选择。

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