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弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是我国最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），与西方患者相比，中国患者更容易出现非生发中心B细胞样（non-GCB）DLBCL。R-CHOP是中国DLBCL的一线治疗标准方案，已在初治DLBCL中显示出抗肿瘤活性。全球多中心III期PHOENIX研究评估了伊布替尼+R-CHOP一线治疗non-GCB DLBCL患者的疗效，但研究未达主要研究终点。在2020 CSCO学术年会上，宋玉琴教授口头报告了PHOENIX研究中200名中国患者的亚组分析数据。现将主要内容总结如下，以飨读者。

专家简介

宋玉琴 教授

副主任，主任医师，博士生导师

北京大学肿瘤医院淋巴瘤科

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

中国临床肿瘤学会（CSCO）抗淋巴瘤联盟秘书长

中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤专业委员会副主任委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

主要结果

➤伊布替尼+R-CHOP一线治疗中国non-GCB DLBCL患者，未能改善EFS；

➤伊布替尼+R-CHOP可显著改善年龄<60岁患者的生存结果，安全性可控；

➤在≥60岁患者中，伊布替尼+R-CHOP的毒性增加，导致更高的R-CHOP停用率和更差的疗效；

➤伊布替尼+R-CHOP有改善高BCL2/MYC双表达患者预后的趋势。

研究背景

DLBCL是中国最常见的NHL，占新诊断NHL的35%-50%。其中，与西方患者相比，non-GCB亚型在中国患者中更常见（78.2% vs 47.4%）。R-CHOP是中国DLBCL的标准一线治疗方法，但用于治疗MYC/BCL2双表达或高危患者的生存率较低。

PHOENIX研究是一项全球多中心III期临床试验，研究者希望通过在R-CHOP中加入伊布替尼来改善MYC/BCL2双表达或高危初治non-GCB DLBCL患者的预后。但研究结果显示，与安慰剂+R-CHOP相比，伊布替尼+R-CHOP一线治疗non-GCB DLBCL患者，未改善意向治疗人群（ITT，HR 0.934）及活化B细胞样人群（ABC，HR 0.949）的无事件生存期（EFS）。而探索性分析显示，在年龄＜60岁的患者中，与安慰剂+R-CHOP相比，伊布替尼+R-CHOP改善了EFS（HR 0.579）、无进展生存期（PFS，HR 0.556）和总生存期（OS，HR 0.330）。

因此，朱军教授团队对PHOENIX研究中中国患者的有效性、安全性和生物标记物进行了分析。

研究方法

PHOENIX研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，包含200例中国患者，其中104例患者被随机分配至伊布替尼+R-CHOP组，96例患者被随机分配至安慰剂+R-CHOP组。伊布替尼组的1例患者没有接受治疗，因此被排除在安全性分析之外。

所有入选患者均经HANS算法免疫组化分类为non-GCB DLBCL。使用基因表达谱（GEP）回顾性分析肿瘤样本的ABC亚型。178例存在有效GEP数据的患者中，141例（79%）为ABC亚型。Non-GCB的符合率为84.3%，表明在HANS算法分类为non-GCB的患者中，84%的患者被GEP分类为ABC亚型或未分类，其余的则被归类为GCB。

研究结果

尽管中国亚组内缺乏分层，但两组患者的基线特征基本相似。中国亚组的平均年龄为59岁，略低于整体研究中的62岁。

入选的<60岁患者多于≥60岁患者，男性比女性更多。从诊断到随机化的中位时间约为20天。与安慰剂+R-CHOP组相比，伊布替尼+R-CHOP组的ECOG体能状态评分为2的患者略少。两组之间的骨髓受累、肿瘤体积和修订IPI评分基本平衡。

与整体研究结果类似，研究中位时间为32.6个月时，与安慰剂+R-CHOP相比，伊布替尼+R-CHOP未改善ITT人群（HR 0.829）及ABC人群（HR 0.857）的EFS。

两组的总有效率（ORR，87.5% vs 91.7%）和完全缓解（CR，66.3% vs 59.4%）率相似。两组的PFS和OS相似，中位PFS和OS均未达到。

与整体研究年龄分析结果一致，与安慰剂+R-CHOP相比，伊布替尼+R-CHOP显著改善年龄<60岁患者的EFS，但对年龄≥60岁的患者无效。同时，年龄<60岁的患者使用伊布替尼+R-CHOP也有更好的PFS（HR 0.480）和OS（HR 0.426），而且在ABC人群中也观察到类似的EFS、PFS和OS的改善趋势。

对高BCL2/MYC双表达的分析显示，与安慰剂+R-CHOP相比，伊布替尼+R-CHOP有改善EFS的趋势，在＜60岁患者中尤为明显。但可能由于样本量较小，这一改善趋势未达到统计意义。同样地，在PFS方面也观察到相似结果，而且在＜60岁患者中达到了统计学差异。

伊布替尼+R-CHOP组中R-CHOP的暴露量少于安慰剂+R-CHOP，这种差异很大程度上是由年龄较大人群引起的。在≥60岁患者中，安慰剂+R-CHOP组有88.9%的患者接受了≥6个周期的R-CHOP，而在伊布替尼+R-CHOP组中只有67.3%。在＜60岁患者中，两组的R-CHOP暴露量相似。

伊布替尼+R-CHOP组的严重治疗相关不良反应（TEAEs）发生率高出安慰剂+R-CHOP组15%，且在伊布替尼+R-CHOP组的≥60岁患者中比例最高（55.1%）。最常见的严重TEAEs是中性粒细胞减少伴发热、肺炎和肺部感染。伊布替尼+R-CHOP组因TEAEs停用R-CHOP的比例高于安慰剂+R-CHOP组（26.2% vs 15.6%），这种情况在≥60岁的患者中更为显著（36.7% vs 20%）。

结论

在中国亚组中，伊布替尼+R-CHOP并不能改善ITT或ABC人群的疗效。进一步探索性分析显示，在≥60岁患者中，伊布替尼+R-CHOP的毒性增加，导致更高的R-CHOP停用率和更差的疗效。在年龄<60岁患者中，伊布替尼+R-CHOP提高了疗效，安全性可控。在高BCL2/MYC双表达的患者中，与安慰剂+R-CHOP相比，伊布替尼+R-CHOP有改善预后的趋势（尤其是针对<60岁患者）。

中国亚组的有效性、安全性和生物标记物发现与PHOENIX研究的全球整体结果一致。

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