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2019年第61届美国血液学会（ASH）年会将于2019年12月7日至10日在美国佛罗里达州奥兰多举行。本次会议重点介绍血液学最热门话题的最新动态，汇集该领域最新、最前沿的研究进展。一项研究在继发性中枢神经系统淋巴瘤患者中评估了MATRIX-RICE诱导方案桥接自体造血干细胞移植的疗效和安全性。医脉通邀请天津医科大学肿瘤医院的张会来教授和李维医生对此研究结果进行了点评。

张会来 教授

肿瘤学博士，主任医师，博士研究生导师

天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科主任

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）抗淋巴瘤联盟常委

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主任委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专委会常委

中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员

天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员

天津市血液病质控中心副主任委员

天津市医师协会血液医师分会副会长

李维 医生

天津医科大学肿瘤医院肿瘤内科主治医师

天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会秘书

2011-2012在美国内布拉斯加大学医学中心进修

2016-2017在瑞典卡罗琳斯卡医学院进修

在自体造血干细胞移植联合大剂量化疗治疗恶性淋巴瘤领域有较丰富的经验

研究简介

继发性中枢神经系统（CNS）淋巴瘤（SCNSL）在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中是一种罕见但致命的事件。它既可以在全身性疾病患者中出现，也可以在基本治疗期间或之后的复发中发生。根据原发性CNS淋巴瘤的经验，目前使用以高剂量甲氨蝶呤为基础的化疗和自体造血干细胞移植（ASCT）治疗SCNSL患者。但是，该策略与对中枢神经系统外疾病的控制不佳相关，只有1/3的患者进行ASCT并从该事件中恢复。因此，研究者设计了一项多中心II期临床试验，以评估在HIV阴性SCNSL患者中与ASCT联合的强化化学免疫疗法（NCT02329080）。

研究方法

纳入标准：经组织学证实的DLBCL；CNS受累表现（伴随全身性疾病）或复发（孤立或伴随系统性淋巴瘤）；年龄18-70岁；ECOG-PS≤3；既往未接受过大剂量甲氨蝶呤治疗。入组患者接受3个疗程的MATRIX方案治疗，然后接受3个疗程的RICE联合鞘内化疗，再接受BCNU-thiotepa/ASCT进行巩固治疗。

主要终点为1年PFS。使用Fleming方法；为了检测1年PFS从50％（P0）到65％（P1）的差异，需要69名患者（单侧），退出率为10％，则需要76名患者。如果≥41名患者在1年内无进展，则该策略被认为是有效的。

研究结果

2015年3月至2018年8月，在4个国家/地区的24个中心招募了79名患者；75名患者可评估（中位年龄58岁，范围23-70；男性38位）。表现为CNS受累的患者为32名（43％），复发时CNS受累的患者为43名（孤立部位为15例，伴随全身性复发的为28例）。中枢神经系统部位：34名（45％）患者为脑实质，10名（13％）患者为脑+眼睛，13名（17％）患者为脑+CSF，6名（8％）患者为脑+CSF+眼睛，8名（11％）患者为CSF/脑膜，2名（3％）患者为脊髓，2名（3％）患者为眼睛。43例复发患者的CNS受累的中位时间为5个月（范围1-61）；20名患者（47%）为难治性疾病。

在计划的450个化疗疗程中，有320个（71％）已完成；64（85％）名患者接受鞘内化疗。42例患者中记录了78个SAE，主要是由于FN和感染（64）或出血（5）所致。74（95％）个SAE之后恢复。在MATRIX治疗期间发生了4次致命的SAE（TRM = 5％）和5次瞬时中断。在33（10％）个疗程中指示减少剂量。最常见的4级毒性是血小板减少症（118个疗程[37％]）、中性粒细胞减少症（113个疗程[35％]）和感染（9个疗程[3％]）。在涉及白细胞分离术的48名患者中，有42名患者（88％）成功地收集了干细胞（中位数为6.75 M/kg；范围：2.4 – 45）。

经过2个疗程的MATRIX治疗，有55名患者（73％; 95％CI 63-83％）获得了缓解；2个疗程MATRIX后CR的20名患者中有19名（95％）在RICE后维持缓解；2个疗程MATRIX后PR的35名患者中有9名（26％）在RICE之后获得了CR。相反，在2个疗程MATRIX之后PD/SD的16名患者中只有3名在RICE之后获得了缓解。在MATRIX-RICE诱导后，有49名患者（65％；95％CI 54-76％）获得了缓解，有36名患者接受了ASCT；由于动员不足（n=4）、因治疗延误导致的PD（n=5）、虚弱（n=2）、神经功能减退（n=1）和撤回知情同意书（n=1），有13名应答者未接受ASCT。所有治疗后，45名患者（60％；95％CI 50-70％）有应答。

登记后1年，41名患者无进展（疗效阈值≥41）。在中位随访25（12-47）个月时，31名患者无进展，所有患者的2年PFS为42±6％，而移植的36名患者的2年PFS为75±7％（图A＆B）。复发/进展的部位：110名患者为CNS，9名患者为CNS以外器官，18名患者两者均有。总体而言，33名患者存活，所有患者的2年OS为42±6％，而移植患者的2年OS为82±7％。死亡原因为淋巴瘤（n=35）和毒性（n=4）；3名患者因神经功能减退、PTE和猝死而死亡，无疾病迹象。表现为CNS疾病的患者预后最好（图C），而CSF/脑膜疾病（图D）和年龄>60岁与不良预后独立相关。

结论

MATRIX-RICE序贯ASCT在该预后极差的人群中达到了主要终点，无重大安全隐患。移植患者的存活率似乎比以前的试验好一些，而患有MATRIX难治性疾病的患者不能获益于转入RICE。最佳生存率记录在就诊时未接受过化疗的患者和无脑脊液/脑膜疾病的患者中。

专家点评

中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）可分为原发性（PCNSL）和继发性（SCNSL）。PCNSL占所有结外淋巴瘤的4-6%。SCNSL是指在有系统性淋巴瘤的基础上存在中枢累及。在不同的淋巴瘤病理类型中，SCNSL的发生率不同：霍奇金淋巴瘤和惰性淋巴瘤罕见有中枢复发；Burkitt淋巴瘤和淋巴母细胞淋巴瘤在疾病初期及进展期常伴有中枢累及；弥漫大B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和高级别B细胞淋巴瘤的部分患者会出现中枢复发。2016年IELSG32研究结果提示诱导方案MATRix(利妥昔单抗+噻替哌+MTX+阿糖胞苷)在总反应率、无进展生存和总生存上较其他方案均具有优势。

本次ASH会议将发表针对SCNSL的MARIETTA II期研究结果。所有患者均为DLBCL并伴有中枢累及（包括初治时累及和复发时累及）。共入组79例患者，其中可评估患者75例（中位年龄58岁，男性38位）。初治时伴有CNS受累的患者为32例（43％），复发时伴有CNS受累的患者为43例。主要累及部位有脑实质、眼、脑脊液、脑膜等。在MATRIX-RICE诱导治疗后，49例患者（65％）获得了缓解，其中36例患者接受了ASCT治疗。中位随访25（12-47）个月，2年PFS为42±6％，而接受移植巩固治疗的36例患者的2年PFS为75±7％。2年OS为42±6％，而接受移植患者的2年OS为82±7％。进一步分析表明初治时伴有CNS累及的患者预后最好，而CSF/脑膜累及和年龄>60岁与不良预后相关。此研究结果提示MATRIX-RICE诱导治疗后有效的患者似乎可以从移植中获益，但是需要进一步增加例数及长期随访以明确其意义。

此外，针对相关基因突变信号通路的药物（如伊布替尼、来那度胺、泊马度胺、纳武单抗等）以及CAR-T均有应用于PCNSL的相关研究及个案报道。也许随着人们对SCNSL的发病机制、信号通路以及生物标记物有了更深刻认识后，可以进一步指导这些新型药物在SCNSL的治疗，从而使更多患者获益。

医脉通编译整理自：https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper129835.html