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抗CD19的CAR - T细胞治疗已被证明对复发急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)患者有效。许多患者会获得由于CAR - T长期存续所带来的持久或长期的反应。然而对于一些患者来说，CAR -T细胞治疗的抗肿瘤作用是短暂的。部分原因可能是患者的免疫系统攻击自身的CAR - T细胞，这可能通过免疫系统的检查点途径发生。

费城儿童医院(CHOP)的研究人员对这类患者群体进行了首次研究，他们研究了在CAR - T细胞治疗方案中联合另一种免疫治疗药物防止这种影响，观察是否可以延长治疗反应和改善复发B-ALL儿童患者的预后。

CHOP资深研究作者Shannon Maude医学博士说:“我们观察到CAR - T细胞有很好的反应，但不幸的是，一些患者因为这些细胞的早期丢失而复发。因此我们想知道，CAR - T细胞活性的丧失是否可能在一定程度上是由人体免疫系统中自然发生的检查点机制所介导，以及中断或抑制这些检查点是否能够延长CAR - T细胞的作用。”

这项小型的单中心研究共包括14名年龄在4-17岁之间的儿童, 其中13名是接受了反复多次治疗的复发B-ALL，1名是淋母细胞淋巴瘤（既往治疗包括骨髓移植和1 - 2种CAR-T）。所有患者均接受抗CD19的CAR - T细胞治疗和检查点抑制剂（PD-1抑制剂）的免疫治疗，这种免疫治疗旨在抑制免疫检查点PD-1。研究人员在患者接受CAR - T细胞注射14天之后给予检查点抑制剂，因为CAR - T细胞的水平通常在注射CAR - T细胞治疗后14天内降低，而且因为CRS通常发生在这个时间窗口内。

一半的患者维持了部分或完全的反应。患者随访中位时间为在接受检查点抑制剂治疗后的13.3个月。半数接受早期B细胞恢复治疗的患者（6例中的3例）恢复B细胞耗竭症（表示CAR - T细胞疗法发挥作用）。4名患者有髓外巨大肿块，这些疾病在CAR - T细胞治疗后复发或对CAR - T治疗完全没有反应。在使用pembrolizumab治疗后两名获得部分反应，两名获得完全反应。在首次输注CAR - T细胞未能达到疾病缓解的四名患者中，联合pembrolizumab后尽管观察到部分缓解，但没有获得完全缓解。

“当我们使用检查点抑制剂治疗时，可去除T细胞上的免疫抑制，进而让T细胞具有更大的活性，”莫德博士说。“因此，这种CAR - T联合疗法可以克服一些患者的耐药性。这些儿童已没有其他治疗选择，因此努力要使他们的反应最大化是非常至关重要的。”

14例患者中有3例在使用pembrolizumab后2天内出现轻微的CRS症状和典型的CAR - T细胞增殖相关的发热。其他与PD-1抑制相关的早期和延迟不良反应都是可耐受或在药物停用后可逆转的。

Maude博士和她的团队将继续随访这些患者，探索CAR- T细胞的联合疗法来改善患者预后的策略。

专家顾问

梁爱斌教授

上海市同济医院血液内科主任

中华医学会上海分会血液学专业组委员

上海市血液疾病质量控制专家组成员

同济大学血液疾病质量监控专家组组长

参考来源：

https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/Paper112572.html

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