2017年6月29日，2017年POST-ASCO会议信息交流会暨泛珠三角肿瘤进展研讨会（CSWOG）在广东广州白云宾馆隆重召开。来自哈尔滨血液病肿瘤研究所的马军教授针对未来恶性淋巴瘤的精准治疗存在的五大关键问题进行了精彩报道。详情如下：

一、血液肿瘤治疗的演变

经过几百年的探索，血液肿瘤的诊断已经从临床表现-细胞形态-细胞遗传-细胞免疫-分子生物进入到基因组学多组学，相应的治疗手段也从氮芥发展到如今的分子靶向药物治疗。

1946年——发现氮芥对白血病和霍奇金病有效

1948年——应用甲氨蝶呤治疗白血病获得缓解

1960年——费城染色体的发现开启分子靶向治疗之门

1975年——单克隆技术产生，单抗靶向药物雨后春笋

1997年——Rituximab成为FDA获准治疗肿瘤的第一个单克隆抗体

2001年——甲磺酸伊马替尼获准用于慢性粒细胞性白血病治疗

2013年——FDA比准Ibrutinib用于治疗套细胞淋巴瘤

2014年——Ibrutinib被批准治疗新诊断CLL，有4种血液肿瘤分子靶向新药通过FDA审批。

二、淋巴瘤同瘤异治

近年来，中国淋巴瘤治疗进展非常快，但治疗起来也极具挑战性。不像白血病可以以R-CHOP作为治疗主干，而淋巴瘤缺少统一的标准方案，不同的形体，治疗方法也有所差异。

三、未来恶性淋巴瘤治疗的关键问题

1.  能否发现新的可治疗的基因异常？

2000年，通过基因表达分析将DLBCL分成治疗方法和有显著差异的GCB型和ABC型两种亚型；

2003年，通过基因表达分析针对ABC亚型不同通路的异常给予相应的治疗；

2015年，我国研究者应用外显子测序技术对25例NK/T细胞淋巴瘤进行分析，发现体细胞突变主要发生在DDX3X、抑癌基因（TP53和MGA）、JAK-STAT-信号通路分子（STAT3和STAT5B）和表观修饰因子（MLL2、ARID1A）、EP300和ASXL3）；

2015年，国外研究者应用外显子和全基因组DNA测序和RNA测序对40例皮肤T细胞淋巴瘤进行分析，发现17个基因的突变与皮肤T细胞淋巴瘤的发病相关。

2.  如何理解和应对恶性淋巴瘤异质性的时空两维变化？

分子异质性

细胞、基因/基因组变异的异质性表现在个体间异质性、瘤灶内异质性、瘤灶间异质性、转移灶内异质性，造成肿瘤的转归不同。有研究显示，分子异质性较强的患者相对容易复发。

时间异质性

时间的异质性带来了肿瘤细胞异质性的树干树枝树叶假说，非常复杂，也使得攻克肿瘤非常困难。

3.  恶性淋巴瘤的免疫治疗及免疫检查点抑制剂治疗

迄今，FDA已批准了4个免疫检查点抑制剂：ipilimumab（抗CTLA-4）、nivolumab（抗PD-1）、pembrolizumab（抗PD-1）和atezolizumab（抗PD-L1），带来了超越传统治疗的疗效，延长了复发和生存时间。

Pembrolizumab治疗复发/难治霍奇金淋巴瘤（HD）两年，临床观察发现，CR率21%，PR率45%，ORR 66%；

Nivolumab治疗抗CD30～PBSCT复发/难治HD，CR率26%，PR率66%，2年OS率87%，2年PFS率85%。应开展“单药vs.单药”、“单药vs.联合治疗”的新的临床研究，积极探索最大化的总体获益。

4.  是否存在、能否区分惰性淋巴瘤和侵袭型淋巴瘤？

现在还没有办法，还有待于将来的基因分析技术的发展。耐药再耐药的无穷循环？肿瘤异质性是靶向药物耐药的主要原因之一。分子靶向药物的关键问题是靶抗原的选择，需要满足以下几个条件：①特异性，仅在肿瘤细胞中表达；②表达稳定均一、不产生分泌型抗原；③参与细胞凋亡/细胞生长信号的调节；④结合后不会出现明显的脱落。

5.  微环境：神奇的突破口

肿瘤微环境中包括三大特征：免疫细胞、器官特异、血管生成，以后是否会出现抗血管生成治疗、免疫治疗，而不仅仅是PD1和PDL-1。

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