来源：临床血液学杂志，2016， （04） 540-543

作者：全军骨髓瘤与淋巴瘤疾病中心第二军医大学长征医院血液科  侯建  李荣

多发性骨髓瘤（MM）发病率高，居血液系统肿瘤第二位。虽然近年来MM的治疗取得了长足进步，但大部分患者最终都会复发。对于复发难治多发性骨髓瘤患者（RRMM）如何进行合理、有效的治疗，一直是临床工作中的难点。国际骨髓瘤工作组（IM-WG）先后于2006年，2009年及2011年发表了有关RRMM的共识。2016年5月，IMWG总结基于多个国际研究中心的研究结果，最终形成了针对RRMM的处理推荐。新版推荐意见的突出特点在于：在诊断方面，强调RRMM应与接受造血干细胞移植等治疗后出现寡克隆蛋白进行鉴别；在治疗方面，应根据RRMM有无高危因素进行分层治疗。本文作者之一侯健教授有幸参加了此推荐意见的讨论与制定，为了使国内读者更好地了解有关内容，现摘要介绍如下。

一、进展、复发、难治性MM诊断标准

1、进展、复发、难治性MM诊断标准

MM病情进展是指血清M蛋白水平比基线水平升高25%，绝对值升高>5g/L；尿M蛋白水平升高>200mg/24h，骨髓中浆细胞比例升高>10%，受累血清游离轻链（FLC）水平与未受累FIC水平之间的差值增加100mg/L以上；出现新的、确诊的骨病变，或者软组织浆细胞瘤，或者现有浆细胞瘤的体积增大，或者高钙血症。符合病情进展的患者又称为疾病复发。复发难治是指对挽救治疗或者在既往一线治疗至少获得MR后，在60d内出现病情进展。原发难治是指应用任何治疗都不能达到MR。

2、寡克隆蛋白与复发MM的鉴别

新版推荐意见中就一种可能与MM进展混淆的现象，做出特别说明。推荐意见中指出，近1/3疗效好的MM患者，尤其是在移植前达到完全缓解的患者，在接受造血干细胞移植后，可能在血清蛋白电泳及免疫固定电泳检测中，出现一条或多条与确诊时M蛋白类型不同的异常蛋白条带，这种情况往往是一过性寡克隆蛋白增高，是MM预后良好的标志，并非为疾病进展。这些寡克隆蛋白与单克隆免疫球蛋白的主要区别在于：一是寡克隆免疫球蛋白的类型，往往与初诊时患者的单克隆免疫球蛋白类型不同，如初诊时是IgG，κ型，寡克隆蛋白类型往往为一条或多条不同的其他类型免疫球蛋白。二是在血清蛋白电泳中，出现异常蛋白条带的数目不同。单克隆免疫球蛋白往往表现为在γ区出现一条窄底的尖峰，而寡克隆免疫球蛋白在血清蛋白电泳中表现为可在γ区形成分开的比较狭窄不连续的区带。三是通过等电聚焦电泳确定出现的异常蛋白条带是否为寡克隆免疫球蛋白。等电聚焦电泳的优点是有很高的分辨率，可将等电点相差0.01〜0.02pH单位的蛋白质分开。等电聚焦电泳图中，寡克隆蛋白为随机条带，而单克隆蛋白为等距阶梯条带蛋白。

关于寡克隆蛋白产生机制尚无明确的报道。但目前明确的是，这种寡克隆蛋白并非是由新的恶性浆细胞克隆产生，也不是恶性浆细胞克隆的类型发生变化。这是由于治疗后，恶性浆细胞被抑制，新生的部分多克隆浆细胞快速扩增，并竞争性抑制其余的多克隆浆细胞增殖，最终产生寡克隆蛋白。寡克隆蛋白意味着对治疗产生强烈应答，而且预后较好。一项对1942例MM患者的随访调查表明暡，自体造血干细胞移植（ASCT）术后寡克隆蛋白的发生率为22.7%，而在传统化疗组寡克隆蛋白产生率仅为1.6%；在128例产生寡克隆蛋白的患者中，总生存期显著延长暡。同样的现象也见于Tovar等的报道，他们发现寡克隆蛋白持续越长则患者的总体生存率越高，并且采用新药进行造血干细胞移植前预处理可明显提高寡克隆蛋白发生率。

二、高危RRMM患者的特点及分层治疗

对高危RRMM的识别，是制定合理治疗策略的先决条件。IMWG综合近10年发表的大样本临床研究，总结出包含分子生物学、临床治疗背景、实验室检查诸方面的危险因素如下：①不良遗传学特征包括亚二倍体、t（4；14）、del（17p）、amp（1q21）；②存在髓外疾病；③高β2微球蛋白水平（>5.5 mg/U或低白蛋白水平（<3.5 g/dl）；④既往治疗的缓解持续时间（DOR）短或接受当前治疗过程中发生疾病进展；⑤具有侵袭性临床特征：临床症状进展迅速、复发时实验室、病理学或放射学检查显示存在广泛性病变；复发时出现疾病相关器官功能障碍包括肾衰竭、高血钙或骨折等；⑥高乳酸脱氢酶水平；⑦外周血中出现浆细胞。

其中，amp（1q21）是首次被列入共识中的RRMM不良预后因素。Amp（1q21）在RRMM中对预后的影响，是根据Smetana等的一项基于258例RRMM患者的前瞻性研究的结果。该研究发现，应用沙利度胺治疗患者中，存在amp（1q21）患者的总生存期及无进展生存期均短于不含有amp（1q21）的患者。

在实验室检查方面，除了包含乳酸脱氢酶水平，β2微球蛋白、白蛋白、血钙等反映肿瘤负荷的实验室指标，还包括外周血中浆细胞等反映肿瘤侵袭程度的指标；在临床治疗背景方面涵盖了DOR，髓外病变等我们所熟知的MM的不良预后指标。推荐中明确建议，对具有这些高危因素的RRMM采用三药或四药联合，而对不具有这些危险因素的RRMM可以采用单药或两药联合的化疗方案。

三、RRMM治疗的指导性建议

在制定对RRMM治疗共识的讨论过程中，由于缺乏头对头前瞻性临床研究的数据，来确定各种治疗手段、治疗方案的优劣及先后排名，因此难以确定RRMM的一线、二线治疗方案。但是，根据来自于30多个国家骨髓瘤研究中心近10年来的研究成果，经讨论制订了RRMM总体治疗原则。决定治疗原则的主要因素包括复发次数及是否含高危因素。

1、治疗时机

掌握合适的时机开展对RRMM的治疗，将会让RRMM患者临床获益。新版推荐意见中把RRMM分为临床复发和单纯生化复发两种情况来区别对待。第一种情况是在临床复发并伴有快速增高的M蛋白或者出现髓外病变时，需要马上开始治疗；第二种情况是对单纯生化复发的患者，如果M蛋白在3个月内成倍增加，需要马上开始治疗；如果M蛋白的量变化不明显，则并不需要治疗，但需要每隔3个月进行重新评估。

2、初次复发MM患者的治疗原则

遵照循证医学原则，新版推荐意见首先建议患者参与合适的临床研究；如果患者对前次治疗方案的无进展生存期超过6〜9个月，可以继续应用原治疗方案，如果欲将前次治疗方案留待下次复发时应用，也可以更改为其他治疗方案；对于没有把ASCT作为一线方案或经ASCT治疗达到较长时间缓解的患者，可考虑进行ASCT或再次进行ASCT；对初始方案疗效差、毒副作用明显的患者，应选用含一种既往未应用过的药物的治疗方案进行治疗；在以硼替佐米为主或是来那度胺为主的化疗方案中无优先推荐顺序。选择方案时，应取决于患者对药物的耐受性、当前临床状态、并发症以及药物的给药途径等。对于具有不良预后因素的患者应选用3种或4种药物联合用药；对于惰性疾病，可考虑给予1种或2种药物的联合方案。不良预后的患者可考虑治疗至疾病进展，同时需意识到停止化疗带来的快速复发风险；对于存在惰性疾病特征的患者，治疗医师应根据自己的判断力及患者意愿决定有无治疗间隔。对于硼替佐米和来那度胺难治和（或）不耐受的患者，可首先考虑卡菲佐米和泊马度胺；尤其是有高危因素的患者，建议加入含异基因造血干细胞移植（alloHSCT）的临床试验。

3、二次或超过二次复发MM患者的治疗原则

新版推荐意见在对二次或超过二次复发患者，首先也是建议参与合适的临床试验；由于患者经过初始治疗及初次复发的治疗，因此对这些患者进行挽救治疗的方案中应至少包含1种既往治疗有效的药物；同初次复发患者的治疗一样，对于侵袭性疾病患者，可考虑给予3种或4种药物的联合方案；惰性疾病患者，可考虑给予1种或2种药物的联合方案；在二次或二次以上复发患者的治疗中，可以考虑应用细胞毒药物。细胞毒药物可以与免疫调节剂或蛋白酶体抑制剂联合应用；在有可选择的治疗方案时，应坚持治疗直至患者出现疾病进展或对方案的毒副作用不能耐受。

值得注意的是，在二次及二次以上复发患者治疗手段的选择中，并不包含ASCT，对含异基因移植的临床试验也并不做特殊推荐。无论患者是否含有高危因素，均建议患者持续接受治疗，直至病情进展。在可供选择的细胞毒药物中，具有优先推荐级别的药物包含苯达莫司汀、脂质体阿霉素和环磷酰胺。推荐的药物组合包括硼替佐米联合脂质体阿霉素的两药联合方案，苯达莫司汀联合硼替佐米及地塞米松的三药联合方案，环磷酰胺联合免疫调节剂及地塞米松的三药联合方案。

4、关于ASCT在RRMM治疗中的推荐

首次ASCT后，疾病进展时间>18个月的患者，可考虑再次给予ASCT作为挽救治疗。诱导缓解后未接受ASCT治疗的患者，可考虑在首次复发时给予ASCT。

5、关于allo-HSCT在RRMM治疗中的推荐

对于愿意参与临床试验的患者，尤其是有高危因素的RRMM，首先推荐allo-HSCT的临床试验。

由于目前尚不确定allo-HSCT是否优于双次ASCT，因此在患者进行allo-HSCT时，应让患者及家属充分了解该治疗手段的风险，并知情同意。

6、对硼替佐米和来那度胺耐药的治疗推荐

新版推荐意见对这类患者推荐的药物有卡菲佐米、泊马度胺及帕比司他。优先推荐卡菲佐米及泊马度胺，其次为帕比司他，但在卡菲佐米及泊马度胺两药中无优先推荐顺序。2015年Stewart等将卡菲佐米+来那度胺+地塞米松（KRd）方案与来那度胺+地塞米松（Rd）方案进行对照，结果表明KRd的总有效率及无进展生存率均优于Rd组，因此在这类患者应用卡菲佐米时，应与来那度胺及低剂量地塞米松联用；泊马度胺的用法也为联合低剂量地塞米松，加或不加硼替佐米；帕比司他的用法为联合硼替佐米及地塞米松。

7、有前景的新药

新版推荐意见汇总了目前在MM治疗中极具前景的药物，如单克隆抗体（CD38、CD138及CS1抗体），磷脂酰肌醇-3激酶/AKT/mTOR抑制剂，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体等。其中单克隆抗体如CS1单抗Elotuzumab与来那度胺和地塞米松联用，CD38单抗Daratumumab单药或联合用药均在RRMM治疗中显示了良好的疗效。在本版推荐意见成文时，上述药物均在临床试验阶段。目前继卡菲佐米之后，多种药物如Ixazomib、CS1单抗Elotuzumab、CD38单抗Daratumumab均已经被FDA批准用于RRMM的治疗。可以预期，未来将会有更多的RRMM患者从新药治疗中获益。

总之，新版推荐意见对复发性MM的诊断评估，治疗时机的选择，不同临床背景下疾病治疗的总体原则，自体及异体移植在RRMM治疗中的应用，高危因素的识别、分层治疗方面都提出了具体、翔实的指导性建议，并对未来治疗前景进行了展望。鉴于篇幅所限，我们只对其中重点进行解读，以供广大临床一线工作者参考。

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