2015年8月15日，来自北京大学人民医院心内科的孙艺红教授在第十三届中国心脑医学大会上做了题为“从PEGASUS研究看CVD患者双抗治疗时机”的精彩报告。

一、PEGASUS-TIMI 54研究背景及结果

众所周知，氯吡格雷存在某些药代动力学方面的问题，因此研究者陆续开发出了P2Y12受体拮抗剂，其中在中国上市的是替格瑞洛。PLATO研究显示，随着治疗时间延长，替格瑞洛 vs. 氯吡格雷的获益呈逐渐增加趋势，因此我们推测延长替格瑞洛治疗时间可增加患者获益。

PEGASUS-TIMI 54研究受试者为极高危冠心病患者（50岁以上、既往1到3年前有心梗史+≥1项动脉粥样硬化血栓性危险因素[年龄≥65岁、糖尿病、既往有过二次心梗、多支病变的CAD或慢性非终末期肾功能不全]，n=21162），383例中国患者入选该研究，研究排除了期间进行其他抗血小板治疗、抗凝、出血、缺血性卒中、颅内出血、中枢神经系统肿瘤或血管畸形、6个月内胃肠道出血、30天内大手术、心动过缓及严重肝肾功能不全的患者。主要有效性终点为心血管死亡、心梗或卒中，主要安全性终点为TIMI主要出血。受试者平均年龄65岁，从心梗到入选研究的中位数时间为1.7年，且已完成先前的抗血小板治疗。全部受试者均接受小剂量阿司匹林治疗，并在此基础上将其随机分为3组，分别予以替格瑞洛90 mg bid，替格瑞洛60 mg bid，或安慰剂治疗。

结果显示，双联抗血小板治疗（90 mg[P=0.008]，60 mg[P=0.004]替格瑞洛）有效性都优于安慰剂，相对风险分别下降15%与16%，各类终点事件下降趋势相同。两剂量替格瑞洛组的TIMI主要出血及轻微出血发生率均明显高于阿司匹林组，但致命性出血及颅内出血与阿司匹林无差异。高剂量替格瑞洛组呼吸困难发生率略高于低剂量组，但均明显高于安慰剂组。

二、长期双联抗血小板治疗的证据

目前关于双联抗血小板治疗的证据主要来源于两大人群，分别是ACS患者与植入药物洗脱支架的患者。

ACS患者

CHRISMA研究受试者包括了一级预防与二级预防人群，其研究目的是明确阿司匹林加氯吡格雷是否优于阿司匹林单药治疗，整体研究结果为阴性，亚组（既往心梗、卒中或外周动脉疾病的患者）分析显示双联抗血小板治疗优于单药治疗，长期双联抗血小板治疗可以减少心梗患者的主要终点事件。

TRA2P-TIMI 50研究了Vorapaxar在ACS及其他患者中的抗血小板作用，其心梗亚组分析显示，延长双联抗血小板治疗时间较阿司匹林可减少心血管死亡、心梗及卒中复合终点，但延长双联治疗使各类型的出血有所增加，严重出血及致命性出血无明显差别。

TRILOGY-ACS研究亚组分析（年龄＜75岁）在非介入治疗ACS患者中评价了延长双联抗血小板治疗（30个月）的效果。结果显示，普拉格雷治疗组患者1年时获益高于氯吡格雷组。

DES植入患者

对DES LATE、EXCELLENT、PRODIGY、RESET、OPTIMIZE及ARCTIC等研究的荟萃分析发现，延长双联抗血小板治疗（12~24个月）较短程治疗（3~6个月）可减少患者全因死亡，但未达到统计学差异，同时延长双联抗血小板治疗增加了出血发生率。

DAPT研究是评价双联抗血小板治疗样本量最大（n=12536）的研究，其中约20%患者为ACS患者，更多的是行PCI的稳定性冠心病患者，受试者经双联抗血小板治疗12个月后被随机分为阿司匹林单药治疗组与持续双抗组（到第30个月）。结果显示，延长双联抗血小板治疗30个月较单药治疗可减少支架内血栓及各类心脑血管事件发生率，且严重出血及致命性出血发生率无统计学差异。将DAPT研究合并至上述荟萃分析后可发现，12个月双抗治疗可使心梗风险相对降低57%，同时降低支架内血栓形成风险（仅对第一代药物洗脱支架植入患者有效），但增加了出血风险，而且并不降低整体死亡率。

三、高危冠心病患者抗血小板治疗模式探讨

那么医生面对冠心病患者时到底如何选择抗血小板治疗强度和时长呢？当然延长双联治疗时间就是增加强度的一种方式。已经发生心梗或ACS的患者除了罪犯血管外还存在易损斑块的问题，早期研究发现79%ACS患者存在罪犯病变以外的破裂斑块，PROSPECT研究发现ACS患者再次发病的原因中罪犯病变及非罪犯病变各占一半，由此可见长期抗血小板治疗对ACS患者非常重要。

APOLLO注册研究发现，心梗出院后1周存活的患者（n=97254）中不同危险分层人群临床事件发生率存在很大差异，因此在延长双联抗血小板治疗时需平衡获益/风险，明确最大获益人群。如何为ACS后稳定的患者选择抗栓治疗的时机呢？关键在于患者的出血风险、血栓形成风险及植入支架的种类，出血高危者坚持单药治疗即可，出血低危但血栓高危者可考虑双联抗血小板（阿司匹林+P2Y12受体拮抗剂[60 mg bid较为合理]），血栓风险需通过临床综合评估。在植入第一代药物洗脱支架患者中，出血风险低而血栓风险高者需进行12个月以上的双联抗血小板治疗，目前最长达30个月；对于第二代药物洗脱支架植入者，多数患者需抗栓6~12个月，血栓风险极高（双抗治疗基础上再发ACS）者需延长治疗时间，出血风险极高者6个月治疗已经足够。

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