高脂蛋白(a)（Lp[a]）水平是50岁以下男性和60岁以下女性冠心病患者最常见的脂蛋白异常，大约20%的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者伴有Lp(a)水平升高（≥150 nmol/L）。Lp(a)升高是冠心病和其他ASCVD的重要病因。目前有很多降低LDL-C水平的药物，然而缺乏获批的降Lp(a)疗法。
在2022AHA年会上，Brigham妇女医院的Michelle O’Donoghue博士公布了2期OCEAN[a]-DOSE试验结果，与安慰剂相比，Olpasiran显著降低ASCVD患者的Lp(a)水平达100%。尽管这是一项规模较小的研究，但是为更大规模的试验铺平了道路。该研究结果同期发表于《新英格兰医学杂志》。
Lp(a)水平大幅、持久降低
OCEAN[a]-DOSE试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量发现试验，研究者在7个国家的34个研究中心纳入了281名Lp(a)水平>150 nmol/L的ASCVD患者，平均年龄61.9岁，女性占32.0%；将患者随机分配接受安慰剂或Olpasiran治疗（四种剂量之一），Olpasiran剂量分别为10 mg/12周、75 mg/12周、225/12周以及225mg/24周。治疗期为48周，之后对患者进行延长的安全性随访。主要终点为从基线到第36周是Lp(a)水平百分比变化，报告为安慰剂调整后的平均百分比变化；此外，还评估了药物的安全性。
基线时，中位Lp(a)水平为260.3 nmol/L（四分位数区间，198.1-352.4），中位LDL-C水平为67.5 mg/dL（1.75 mmol/l；四分位数区间，50.5-83.5 mg/dl [1.30-2.15 mmol/L]）。试验中的患者接受了良好的药物治疗，88%服用他汀类药物，其中61%服用高强度他汀；52%的患者服用依折麦布，23%的患者使用PCSK9抑制剂。
36周时，安慰剂组的Lp(a)水平增加了3.6%，而Olpasiran治疗患者的Lp(a)水平显著降低。Olpasiran 10 mg/12周、75 mg/12周和225/12周组患者的Lp(a)水平分别降低70.5%、97.4%和101.1%（安慰剂调整后）；225mg/24周组患者的Lp(a)水平降低100.5%（安慰剂调整后）。
图1 与基线相比，Lp(a)水平百分比变化和安慰剂调整后的Lp(a)百分比变化
接受Olpasiran 10 mg/12周治疗的患者中，66.7%的人Lp(a)水平低于125 nmol/L；75 mg/12周和225/12周剂量组中，100%低于此阈值；225mg/24周剂量组中，98.1%低于此阈值。
Olpasiran 10 mg/12周、75 mg/12周、225/12周和225mg/24周组患者的LDL-C和载脂蛋白B（apoB）水平也显著降低：LDL-C分别降低23.7%、22.6%、23.1%和24.8%，apoB分别降低18.9%、16.7%、17.6%和18.8%（安慰剂调整后）。
表1 从基线到第36周，Lp(a)、LDL-C和apoB的百分比变化
西奈山伊坎医学院的Robert Rosenson称，观察到的Lp(a)降低是引人注目的，有望降低ASCVD风险。除了降低幅度，Lp(a)降低的持续时间同样令人印象深刻，在最后一次皮下注射Olpasiran后，Lp(a)在很长一段时间内保持低水平，有些患者的Lp(a)下降持续了一年。
在安全性方面，Olpasiran组和安慰剂组中导致停药的不良事件和严重不良事件发生率相似，为2%。Olpasiran组和安慰剂组的高血糖、新发糖尿病或恶化的糖尿病、肌痛的发生率也相似，肝肾相关不良事件、血小板减少和周围神经病变也相似并且都很罕见。最常见的Olpasiran相关不良事件是注射部位反应，主要是疼痛。总体上，患者对Olpasiran的耐受性良好。
“希望就在眼前”
PCKS9抑制剂可以将Lp(a)水平降低约25%～35%。有数据表明，Lp(a)和LDL-C水平均降低的患者从PCSK9抑制剂治疗中获益更大。siRNA分子可能是靶向动脉粥样硬化性脂蛋白的另一种选择。Olpasiran是一种小干扰RNA（siRNA）药物，至少间隔3个月注射一次，可破坏LPA的表达，降解载脂蛋白(a)mRNA，从而减少肝脏中Lp(a)的合成，安全地大幅降低Lp(a)水平，Olpasiran与任何不良反应无关。考虑到该试验人群的基线中位Lp(a)水平，较高剂量的Olpasiran可使Lp(a)平均绝对降低250 nmol/l。未来，需要在更大规模、更长时间的试验中进一步评估Olpasiran的疗效和安全性。
关于Lp(a)还有许多未知问题，其中之一是降低Lp(a)是否会减少ASCVD事件；再者，尚不清楚Lp(a)降低多少才能产生效果，遗传数据表明可能需要将Lp(a)降低到100 mg/dL或这一水平以下；此外，将Lp(a)降至较低水平的长期影响也需要进一步探讨。这些问题有望在大型随机临床试验中得到解决。Olpasiran的3期心血管结局试验将于明年1月启动。据悉，另一个siRNA药物Pelacarsen的3期临床试验HORIZON也正在进行中。相信在不久的将来，上述问题均能得到答案。
资料索引：
1.O’Donoghue ML, Gencer B, López AG, Reduction of lipoprotein(a) with small interfering RNA: results of the OCEAN(a)-DOSE TIMI 67 trial. Presented at: AHA 2022. November 6, 2022. Chicago, IL.
2.Michelle L. O’Donoghue, Robert S. Rosenson, Baris Gencer, et al. Small Interfering RNA to Reduce Lipoprotein(a) in Cardiovascular Disease. NEJM. November 6, 2022.
(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)
