2020年8月29日，欧洲心脏病学会（ESC）2020年会正式拉开帷幕，由于受疫情影响，原定于荷兰阿姆斯特丹举办的大会改为线上进行。此次大会预计将有超过5.8万注册者线上观看。而虚拟的演播会场又让人耳目一新。即使没有到现场，电脑屏幕上转动着的风车和阿姆斯特丹河流，虚拟的现实让我们仿佛置入浪漫之都荷兰。一如既往令人震撼的开幕式后，在Hotline首秀的是令人瞩目的EMPEROR-Reduced研究。

 

作者： 娄亚科 刘巍  首都医科大学附属北京安贞医院

自2011年首个钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）恩格列净上市，SGLT2i在最近几年发生了井喷式的发展，目前已经上市或者进行临床试验的SGLT2i类药物有超过10种，而临床上应用最多的主要有卡格列净、达格列净和恩格列净。让大家对SGLT2i刮目相看的是2019年法国巴黎的ESC会议，不但DAPA-HF研究让大家对SGLT2i在心衰中的效果寄予厚望，2019 ESC糖尿病指南更是将SGLT2i作为糖尿病合并心血管高危/极高危患者的首要推荐用药（推荐等级I A），一时间SGLT2i药物风头无两。从虚拟到现实，EMPEROR-Reduced研究将见证恩格列净在不伴有糖尿病的心衰患者中是否能够打破心衰治疗的金三角。在虚拟会场，美国贝勒大学的Mlton Packer教授汇报了这项研究。

研究背景

 

在2型糖尿病患者中，SGLT2i可降低因心衰住院的风险和严重的不良肾脏事件的风险，这是其他降糖药所不具备的益处。随机对照研究表明，SGLT2i相较于安慰剂可以减少30％-35％的心衰入院。此外，SGLT2i可以降低约35％-50％肾脏疾病进展风险。SGLT2i的这些心血管保护作用不能用其降糖作用来解释。 

EMPA-REGOUTCOME和CANVAS证实，SGLT2i可以降低糖尿病患者中因心衰而住院的患者比例；DAPA-HF研究则表明，无论是否存在糖尿病，达格列净均可降低心衰患者的心衰住院风险，但是鲜有大型研究证实恩格列净在心衰患者中的作用，EMPEROR-Reduced研究则聚焦于恩格列净对于心衰患者的心脏和肾脏保护作用。 

研究设计和方法

 

该研究为多中心随机对照研究，探究恩格列净治疗心力衰竭患者的心血管和肾脏结果，共纳入20个国家520个中心的3730名患者，按照1:1分为恩格列净组和安慰剂组，其中恩格列净组患者服用恩格列净10mg/d+标准治疗，安慰剂组患者服用安慰剂+标准治疗。 

纳入标准：

A.  慢性心衰，NYHA II/III/IV级；

B. LVEF≤30%；

C. LVEF≤40%并伴有NT-proBNP极度升高。

排除标准：

A.既往3个月内发生过心梗、搭桥、卒中、TIA及其他心血管手术；

B.既往进行过心脏移植；

C. 急性心衰。 

随访周期为2-3月，随访内容为患者临床结局及不良事件。此外，定期评估患者体重、HbA1c、NT-proBNP及肾功能等各项指标。 

主要结局：心血管死亡或因心衰而住院的复合终点。

次要结局：第一次要结局是所有因心力衰竭而进行的住院治疗，包括首次和复发；第二次要结局是双盲治疗期间eGFR下降的速率。 

研究结果

 

共有3730名患者参与随机分组，其中恩格列净组1863名，安慰剂组1867名。两组患者基线信息相似。糖尿病患者约占50%，73%的患者LVEF≤30%，79%的患者NT-proBNP≥1000pg/ml，48%的患者eGFR＜60ml/min。

1.主要结局：恩格列净降低心血管死亡或因心衰而住院的复合终点达25% 

心血管死亡或因心衰而住院的复合终点在恩格列净组发生率为19.4%（361/1863），安慰剂组发生率为24.7%（462/1867）（HR,0.75; 95% CI, 0.65-0.86; P<0.001），其中心血管死亡和首次心衰住院的HR分别为0.92（95% CI, 0.75-1.12）和0.69（95% CI, 0.59-0.81）。研究期间，预防一次主要事件需要用恩帕格列净治疗的患者人数为19（即NNT=19）（见表1）。

 

表1 主要及次要心血管结局 

 

在预设的糖尿病和非糖尿病亚组中，恩格列净对主要结局的影响是一致的。在基线接受沙库巴曲缬沙坦和未接受沙库巴曲缬沙坦的患者中，恩格列净 vs 安慰剂的HR分别为0.64（95% CI, 0.45-0.89）和0.77（95% CI, 0.66-0.90）（见表1及图1）。 

 

图1 预设的亚组分析 

2.第一次要结局：恩格列净组患者心衰住院总次数 

恩格列净组患者心衰住院总次数低于安慰剂组，分别为388例事件和553例事件（HR，0.70；95％CI，0.58-0.85，P <0.001）（见表1及图2B）。 

 

图2A：主要结局随试验开始的累积发生率；B：随试验开始发生的因心衰入院频率 

3.第二次要结局：双盲治疗期间eGFR下降的速率 

恩格列净组治疗期间的eGFR下降速率较安慰剂组慢，分别为-0.55ml/min*年vs -2.28ml/min*年（95％CI，1.10-2.37；P <0.001）（见表1及图3）。 

 

图3 肾小球滤过率的变化 

4.其他预设结局 

在复合肾脏终点结局中（慢性透析或肾脏移植或eGFR持续显著降低），恩格列净组和对照组发生率分别为30/1863 vs58/1867（1.6% vs 3.1%，HR, 0.50;95％ CI, 0.32-0.77）。在治疗前和试验方案终止后23-45天进行配对测量的966名患者中，恩格列净组预估GFR降低-0.93/min（95% CI, -1.97 to 0.11） vs 对照组-4.21（95% CI, -5.26 to -3.17），患者生活质量、总住院及新发糖尿病如表1所述，恩格列净组发生了249例死亡，对照组发生了266例死亡（HR, 0.92; 95% CI, 0.77-1.10）。 生物标志物、安全性分析：从基线到52周时，HbA1c、NT-proBNP、血细胞比容、体重、收缩压之间的比较如表1所示，恩格列净组非复杂性尿道感染发生率较対照度发生率更高。 

研究解读

 

EMPEROR-Reduced是ESC大会第一个Hot-Line研究，其重要性不言而喻。研究结果表明，恩格列净可以改善心衰患者的临床结局，无论患者是否有糖尿病，恩格列净的应用已经不仅仅局限于糖尿病及冠心病的二级预防，其适应证未来很有可能拓展至心衰领域。 

2015年发布的EMPA-REG OUTCOME研究首次证实了SGLT2i可以降低糖尿病患者的心衰发病率，为SGLT2i的心衰治疗拉开了帷幕；2019年，一项发表在Lancet的Meta分析综合了DECLARE-TIMI58、EMPA-REG OUTCOME和CANVASprogram研究，发现SGLT2i可以降低糖尿病患者心衰住院、心血管死亡以及肾脏功能恶化，而SGLT2i能否降低已经确诊心衰及非糖尿病患者的预后仍需探究。去年ESC会议上发布的DAPA-HF研究首次证实了SGLT2i达格列净可以在无视糖尿病状态的前提下降低确诊心衰患者的住院发生以及心血管死亡等，为SGLT2i治疗心衰再添新证据。 

EMPEROR-Reduced证实了另一种SGLT2i恩格列净同样可以降低心衰患者的住院发生及肾脏复合终点事件，其达到的临床效果和DAPA-HF相似。对比DAPA-HF和EMPEROR-Reduced研究，虽然在试验设计上略有不同，如DAPA-HF主要是针对轻中度心衰患者，而EMPEROR-Reduce纳入的患者是心衰同时伴有射血分数降低的患者，其心衰程度更为严重，DAPA-HF纳入的患者NT-proBNP为1428，而EMPEROR-Reduced纳入患者的NT-proBNP则为1900；此外，EMPEROR-Reduced研究的肾小球滤过率更低，RAAS抑制剂使用比例更高，但是经过16个月的随访，EMPEROR-Reduced达到了DAPA-HF相似的临床效果，进一步证实了SGLT2i类药物对于心衰治疗的广阔前景。 

此外，我们还注意到，达格列净对于心衰的改善不仅对于是否合并糖尿病都有效，对于患者无论是否在应用ARNI，达格列净均能改善心衰患者的心血管死亡或因心衰而住院的复合终点HR为0.64（95% CI, 0.45-0.89）vs 0.77（95% CI, 0.66-0.90），提示达格列净可以在ARNI改善心衰结局的同时进一步改善患者的症状，且效果显著。

在心血管死亡及心衰住院的复合终点方面，恩格列净和达格列净都能减少大约25%左右的事件发生，而在肾脏复合终点方面（肾衰竭、透析及肾脏功能持续恶化），SGLT2i可以减少大约50%左右的事件发生。总体来说，EMPEROR-Reduced研究显示在射血分数下降的心衰患者中，恩格列净均达到预先设置的三个临床终点且P< 0.001，恩格列净组降低主要终点（心血管死亡或因心衰而住院的复合终点）达25%，并且降低因心衰入院率及延缓肾衰的发生。 

我们相信DAPA-HF和EMPEROR-Reduced的良好结果会让SGLT2i类药物打破心衰治疗的金三角。

专题报道>>>2020年欧洲心脏病学会年会（ESC 2020）

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