质子泵抑制剂通过有机阳离子转运蛋白（OCTs）抑制二甲双胍吸收
2011-08-18
来源：医脉通
文献出处：PLoS One. 2011；6(7):e22163.
期刊影响因子：4.351
图1 OCT1、OCT2和OCT3的药效模型
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采用igandScout建立基于配体的药效模型，以15种最强的OCT1、OCT2或OCT3抑制剂作为训练集，5种PPIs（奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、替那拉唑）作为测试集。 5种PPIs映射至每一药效团模型。黄色区域：疏水相互作用位点（HY）；红色区域：氢键受体位点（HBA）；绿色区域：氢键给位（HBD）; 2个叠加的蓝环：芳香环。在右侧，对药效团的特征中心进行重绘，以埃表示特征中心之间的距离。
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图2 稳定转染编码人类OCT1、OCT2或OCT3 cDNA的HEK细胞的特征
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A. HEK - OCT1、HEK - OCT2或HEK - OCT3时间依赖性摄取100µM 原型OCT底物TEA。数据以3次测定的均数±SD表示。 B. HEK - OCT1、HEK - OCT2或HEK - OCT3时间依赖性摄取5µM二甲双胍，在加入2mM未标记的高亲和力OCT底物MPP时，进行摄取研究以评估非特异性摄取。数据以3次测定的均数±SD表示。 C. 分别与OCT亚型特异性抗血清KEN、KEK和CGR孵育后HEK - OCT1、HEK - OCT2和HEK - OCT3细胞的激光共聚焦扫描显微照片[10]，[31]。Bars，20µm。 D. 使用OCT亚型特异性抗血清KEN、KEK和CGR 进行HEK - OCT1、HEK - OCT2和HEK - OCT3细胞与载体转染对照细胞（HEK - Co）膜组分的免疫印迹比较分析。
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图3 质子泵抑制剂抑制OCT介导的二甲双胍吸收
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在每一转运体的线性摄取相，测定孵育5 min（OCT1、OCT3）或5 秒（OCT2）后细胞5 µM [14C] 二甲双胍的摄取。将未加入2 mM未标记MPP时测得的二甲双胍摄取量减去加入未标记MPP时测得的二甲双胍摄取量所得到的值就是OCT特异性二甲双胍摄取。不同浓度奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑或替那拉唑作用后的OCT特异性二甲双胍摄取以未加入相应PPI（100％未被抑制）摄取量的百分比表示。数据点是3次独立试验的均数±SD，每次独立试验进行了3次平行测定。线图结果是将Hill方程与数据点直接拟合所得。
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图4 评估质子泵抑制剂是否为OCTs的转运底物
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孵育1 min或5 min后测定载体转染的对照HEK细胞（白色条图）或表达OCT 的HEK细胞（黑色条图）10µM [14C] 奥美拉唑、10 µM [14C]泮托拉唑、5µM兰索拉唑、5µM雷贝拉唑或5µM替那拉唑的胞内聚集。数据以3次测定的均数±SD表示。
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二甲双胍是一种口服胰岛素增敏药物，通过有机阳离子转运蛋白（OCTs）1、2、3（分别由SLC22A1、SLC22A2、SLC22A3编码）主动转运进入细胞。OCT呈现出组织特异性表达，在不同器官如肝脏、肌肉和肾脏显著表达。因为二甲双胍不经过肝脏代谢，抑制OCT转运体所致的药物相互作用可能很重要。
虽然接受二甲双胍治疗的患者经常使用PPI，但目前为止，关于质子泵抑制剂（PPIs）与OCTs相互作用的综合数据尚无报道。使用电脑建模和计算分析，我们得到的药效团模型提示PPIs（即奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑和替那拉唑）是OCT的强抑制剂。我们随后建立了表达人类摄取转运体OCT1、OCT2或OCT3的稳定转染细胞株，检测上述PPI是否在体外抑制OCT介导的二甲双胍吸收。
所有检测的PPIs均呈浓度依赖性显著抑制OCT1、OCT2和OCT3介导的二甲双胍吸收。半数最大抑制浓度值(IC(50) )为较低的微摩尔范围（3-36μM），在其他强效OCT药物抑制剂的IC(50)值范围内。最后，我们检测了PPIs是否也经OCTs转运，但发现PPIs并非OCT的底物。
总括来说，PPIs在体外显著抑制OCT介导的二甲双胍转运。这一药物相互作用的临床意义及其对二甲双胍药代动力学和/或疗效的可能影响还需进一步研究。
F1000评论：
二甲双胍和质子泵抑制剂都是常用处方药。这项研究利用转染细胞系，证实多种质子泵抑制剂干扰有机阳离子转运体（OCT）介导的二甲双胍转运。
需要进行临床研究以调查这一平衡偏移是有利于OCT1抑制--导致二甲双胍肝摄取减少，从而降低药物疗效和二甲双胍相关的乳酸性酸中毒风险--或者是反之，有利于抑制OCT2，导致二甲双胍的肾脏排泄减少，因此提高疗效，但也增加乳酸性酸中毒风险。 （评论者：Martijn Brouwers and Coen Stehouwer Maastricht University, 09 Aug 2011 ）
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