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2015年第八届默克中国论坛——甲状腺糖尿病年度峰会于4月25-26日在济南召开。会议云集国内外著名专家学者，热烈讨论糖尿病领域和甲状腺疾病领域的最新热点研究和治疗进展。

英国圣安德鲁大学名誉教授I W Campbell的报告拉开了2015年默克中国论坛的序幕。Campbell教授对二甲双胍的过去、现在及将来进行了精彩诠释。

过去：历久

早在中世纪人们就发现山羊豆（法国紫丁香）这种富含胍类成分的植物可用来缓解糖尿病患者多尿和减少尿糖。其后，人们发现甲状旁腺切除后会产生降血糖的作用，而胍水平升高，由此意识到胍类和降血糖有一定的联系。1918年，科学家从山羊豆中提取了胍类物质，但因其肝毒性而无法在临床使用。1920~1950年期间，许多胍类衍生物如苯乙双胍、丁双胍和二甲双胍相继被合成，但因恰逢胰岛素的出现，影响了双胍类制剂的应用。直到1957年，二甲双胍才首次在临床上应用。苯乙双胍和丁双胍由于乳酸酸中毒风险已撤离市场，目前双胍类制剂中仅有二甲双胍仍在临床上使用。

1995年发表的纳入11项研究的荟萃分析证实二甲双胍的疗效，同年二甲双胍被美国FDA正式批准用于治疗2型糖尿病（T2DM）。1998年具有里程碑意义的英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）肯定了二甲双胍具有明确的心血管保护作用，在循证医学上将二甲双胍推向了新的高度。

现在：弥新

最佳剂量

二甲双胍的降糖效果与剂量（500～2000mg/d）呈正相关，随着剂量增加，二甲双胍对空腹血糖和HbA1c水平的降低程度越大，最佳有效剂量是2000mg/d。有研究显示高剂量二甲双胍（大于1500mg）可额外降低HbA1c 0.26%。

疗效不受体重影响

研究显示二甲双胍对于肥胖和非肥胖T2DM患者的降HbA1c疗效相当，国内外主要糖尿病指南均推荐，无论患者超重与否，二甲双胍均是治疗T2DM患者的首选用药。

联合治疗基石

糖尿病进展意味着需要逐级增加治疗药物来获得糖尿病管理的最佳预后，作为一种核心用药，二甲双胍可与其他各类降糖药进行联合治疗。各大指南均建议联合治疗的方案中应保留二甲双胍。

心血管获益

二甲双胍通过缓解氧化应激和炎症、改善内皮功能和血脂谱等多种机制发挥大血管和微血管保护作用，可改善T2DM的临床预后。UKPDS研究发现，新诊断T2DM患者接受二甲双胍治疗具有记忆效应，确诊后经二甲双胍治疗20年后，糖尿病相关终点事件和死亡分别减少32%和42%，全因死亡和心肌梗死风险分别降低36%和39%。2012年的一篇综述还提示二甲双胍可降低新发心衰的发生率和提高心衰患者生存率。2014年发表的“阿卡波糖与二甲双胍起始治疗新诊断T2DM患者的疗效比较研究”首次证明了阿卡波糖与二甲双胍有相似的疗效和安全性，但目前关于阿卡波糖与二甲双胍具有相似心血管保护作用的证据仍不充分，因此，在证实阿卡波糖具有心血管益处的研究发表前，二甲双胍仍是新诊断T2DM患者的一线治疗方案。

未来：期待

降低癌症风险

2012年的一项研究发现，糖尿病患者与非糖尿病患者相比，新发癌症风险增加22%，癌症病死风险增加34%，全因死亡风险增加61%。已有研究发现二甲双胍治疗与癌症风险和死亡率降低相关，因此，已有越来越多的研究关注到二甲双胍在癌症预防和/或治疗中的作用。

妊娠糖尿病的降糖治疗

多项荟萃分析显示二甲双胍治疗妊娠糖尿病的降糖疗效与胰岛素相当，且对母亲和后代的安全性良好。相比之下，格列本脲的短期效果和安全性都存争议。2015年BMJ杂志上发表的一项系统评价和meta分析结论认为，在可以使用胰岛素或二甲双胍时，妊娠糖尿病患者不应使用格列本脲。

UKPDS研究对2型糖尿病管理提出两个疑问

1、二甲双胍治疗后死亡和心血管并发症减少（如心脏病发作）是真实还是偶然？由牛津大学和剑桥大学联合开展的GLINT研究（2013~2018年）将纳入约13000例年龄≥40岁、HbA1c水平升高但未达到糖尿病水平（≥37且＜48 mmol/mol），且10年心血管疾病风险≥20%的成人，希望通过研究明确二甲双胍对这部分T2DM患病风险增加的人群患心血管疾病和癌症的风险是否有作用。

2、哪种药物是二甲双胍联合治疗的最佳选择？由美国国立卫生研究院（NIH）赞助的GRADE研究计划招募5000名新诊断2型患者，旨在对磺脲类、DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂和胰岛素与二甲双胍的联合治疗效果进行直接比较，期待该研究结果能帮助临床医生在众多降糖药物中做出最合适的选择。

结语

从1957年首次在临床应用，到目前在2型糖尿病治疗一线用药地位，二甲双胍走过了辉煌的50多年。随着国内外研究人员的不断努力和日益增多的循证医学证据，二甲双胍在国际糖尿病权威指南中的地位还将继续得到巩固。可以预见，历久弥新的二甲双胍在未来人类征服糖尿病的进程中还会发挥更为重要的作用，并有望在更多的疾病领域中崭露头角。

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