中枢神经系统尤其是下丘脑的G蛋白偶联受体（GPCRs），是治疗肥胖及相关代谢紊乱的重要靶点。

然而，靶向这些受体的抗肥胖药物研发常因严重的不良反应而受限。相较之下，直接靶向GPCRs下游特定G蛋白亚基的策略，可使GPCR信号从致病通路中偏置，同时保留其正常生理功能，这可能为中枢神经系统介导的肥胖治疗提供一种新的范式。

近期，上海市糖尿病临床医学中心胡承团队在Metabolism（IF=11.9/Q1）上发表了题为“Targeting Gβγ subunits in hypothalamic AgRP neurons to treat obesity”的研究。该研究发现AgRP神经元中的Gβγ亚基可作为治疗肥胖的潜在靶点，Gβγ亚基的小分子抑制剂Gallein有望成为治疗肥胖及其相关并发症的潜在药物。

该研究发现Gβγ抑制剂Gallein能够通过抑制食欲来改善肥胖及相关代谢功能障碍。进一步发现Gallein通过抑制下丘脑AgRP神经元的活动来抑制食欲。更重要的是，在AgRP神经元中特异性抑制Gβγ亚基，能够有效阻断该类神经元的激活，进而减少食物摄入，并改善肥胖及其相关的代谢功能障碍。在机制方面，研究发现Gβγ亚基会增加AMPK活性，以促进线粒体脂肪酸氧化和ATP生成，最终激活AgRP神经元并增加相关神经肽的表达。总之，该研究发现AgRP神经元中的Gβγ亚基可调控多种通路以调节进食和代谢，并作为治疗肥胖的潜在靶点。

糖尿病研究所胡承研究员、张燚副研究员、博士后陈立伟以及上海交通大学基础医学院张鹏研究员为共同通讯作者。上海交通大学医学院附属第六人民医院博士研究生宣晔、博士研究生熊逍月、硕士研究生王心雨及上海交通大学基础医学院科研助理王云起为共同第一作者。

来源：上海市糖尿病临床医学中心

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