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引言：虽然临床应用已超过60年，但有关“二甲双胍究竟是如何降糖的？”目前尚未完全探明。此外，临床观察到不同患者的“降糖效果”存在差异，背后的原因又是什么？

2024年2月，Diabetes Care期刊发表的一项药物遗传学研究发现，携带ARFGEF3基因变异体rs143276236的患者，使用二甲双胍期间HbA1c水平得到了更好的改善。研究为理解二甲双胍降糖机制提供了新见解，为推动二甲双胍的精准用药提供了新的证据。

图1 研究概览

二甲双胍，熟悉又神秘的降糖药

二甲双胍是世界上最常用的处方药之一，已在临床应用了六十余年。

我们知道二甲双胍可以提高外周组织的胰岛素敏感性，抑制糖异生减少肝糖输出等。不过，其对血糖水平和糖异生的作用机制尚未被完全探明，目前认为可能涉及AMPK依赖性和AMPK非依赖性通路。据估计，二甲双胍治疗期间糖化血红蛋白（HbA1c）水平变化的遗传度在20%~34%之间，这表明二甲双胍的治疗应答有相当大的比例是由遗传决定的。

遗传学研究的快速发展大大加深了我们对大多数常见和罕见病的病因学理解，而药物遗传学研究可能会帮助我们更好地了解二甲双胍是如何起作用的，包括识别出具有哪些特征的患者接受二甲双胍治疗效果更好，进而推动药物的精准治疗。

注：药物在体内要经过吸收、分布、代谢和排泄才能发挥药效。在此过程中，许多环节都与酶和受体的作用密切相关。倘若决定这些酶或受体蛋白的基因出现变异或缺陷，必将导致药物代谢发生异常反应。

药物遗传学，研究遗传因素对药物代谢动力学的影响，尤其是在发生异常药物反应中的作用。临床医生在使用某些药物时，必须遵循因人而异的用药原则。因为在群体中，不同个体对某一药物可能产生不同的反应，甚至可能出现严重的不良副作用，这种现象称为个体对药物的特应性，而特应性的产生很大程度上取决于个体的遗传背景。

HbA1c差异显著，携带ARFGEF3基因变异体的患者，二甲双胍降糖效果明显更佳！

2024年2月，Diabetes Care期刊发表了对二甲双胍血糖反应的进一步GWAS研究。研究团队通过对非洲裔美国人糖尿病患者进行基因组范围关联研究，发现了与二甲双胍治疗反应相关的遗传变异。研究纳入了Diabetes Multi-omic Investigation of Drug Response（DIAMOND）的非洲裔美国人患者作为发现集，并在Kaiser Permanente Northern California（KPNC）的非洲裔美国人患者和DIAMOND的欧洲裔美国人患者中进行了复制研究，为深入了解二甲双胍的降糖机制，提供了重要信息。

研究发现，位于ARFGEF3基因中的变异体rs143276236与二甲双胍治疗期间HbA1c水平的变化有关。

➤在二甲双胍日均暴露量≥425 mg/d的个体中：携带ARFGEF3 rs143276236 CC基因型的个体HbA1c平均绝对降幅为0.59%，而携带AC基因型的个体HbA1c平均绝对降幅为0.28%，差异具有统计学意义（P=0.0083）(图2A)。在二甲双胍平均暴露量<425 mg/d的个体中，无统计学意义(P=0.11)。

➤根据基线HbA1c校正后的HbA1c变化也观察到类似模式：在二甲双胍平均暴露量≥425 mg/d的个体中，两种基因型的差异有统计学意义(P=0.012)(图2B)，但在二甲双胍平均暴露量<425 mg/d的个体中，差异无统计学意义(P=0.91)。

研究人员表示，携带该变异体的个体在使用二甲双胍期间HbA1c水平变化更为显著。但rs143276236改变二甲双胍治疗反应的机制尚不清楚，需要进行后续的机制研究，不过这项研究与之前的GWAS一样，为二甲双胍如何降低人类葡萄糖提供了潜在的新见解。

图2 二甲双胍的使用、基因型和HbA1c改善之间的差异

本文小结

本项研究发现携带ARFGEF3变异体rs143276236的患者接受二甲双胍治疗时，降糖效果更为明显。研究结果为药物的个体化治疗提供了有价值的遗传信息，并强调了在药物基因组学研究中考虑多样性的重要性。这些发现有助于改善糖尿病患者的治疗效果，并为未来的药物研发和个体化治疗提供了指导。

参考资料：

[1]Ewan R. Pearson. New Insights Into the Genetics of Glycemic Response to Metformin. Diabetes Care 2024;47（2）:193–195.https://doi.org/10.2337/dci23-0060

[2]Wu B, Yee SW, Xiao S, et al. Genome-Wide Association Study Identifies Pharmacogenomic Variants Associated With Metformin Glycemic Response in African American Patients With Type 2 Diabetes. IABETES CARE. 2024 Feb 1,47(2): 208-215.DOI: 10.2337/dc22-2494, PMID:37639712

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