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二肽基肽酶-4 (dipeptidyl peptidase-4， DPP-4)抑制剂是近年研发的口服降糖药，因作用机制独特、疗效确定、血糖">低血糖发生率少、对体重中性作用或轻度降低、心血管安全性良好等特点受到普遍关注，临床应用越来越广泛。如今，DPP-4抑制剂在指南中的地位也日益重要。前不久中国医师协会内分泌代谢科医师分会发布了《DPP-4抑制剂临床应用专家共识》， 小编整理了其中的6个问题，供大家参考学习。

问题1：DPP-4抑制剂有哪些？该如何给药？

目前国内上市的DPP-4抑制剂有西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀5种，均为口服给药，吸收速度快。除了利格列汀之外，其余4种生物利用度较高。维格列汀和沙格列汀在体内可被代谢，维格列汀经水解失活，沙格列汀被细胞色素P450氧化酶CYP3A4/5代谢产生一种活性产物，后者的活性约为沙格列汀的一半；西格列汀和阿格列汀在体内较少被代谢，主要以原形从肾脏排泄；利格列汀在体内也较少被代谢，主要以原形经胆汁从粪便排泄。这些药物需要每日给药1次（维格列汀每日2次）。目前，国外有每周给药1次即可的DPP-4抑制剂周制剂，为奥格列汀(omarigliptin)和曲格列汀(trelagliptin)。

此外，DPP-4抑制剂可与多种降糖药组成固定复方联合（FDC）制剂，其中以与二甲双胍组方最常见。目前在国内上市的DPP-4抑制剂-二甲双胍FDC制剂有:西格列汀二甲双胍片、维格列汀二甲双胍片、沙格列汀二甲双胍缓释片、利格列汀二甲双胍片。如果制剂中二甲双胍为缓释剂型，则每日给药1次，其他普通剂型，推荐的给药方法为每日2次。

问题2：目前DPP-4抑制剂国内获批的适应证有哪些？

DPP-4抑制剂可单独应用于糖尿病">2型糖尿病，也可与其他降糖药联合治疗2型糖尿病，DPP-4抑制剂与其他降糖药联合治疗时疗效与单药治疗时相当，目前，5种国内上市的DPP-4抑制剂获国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准的适应证见表1。DPP-4抑制剂最常联合的降糖药是二甲双胍，其次是磺脲类和胰岛素。DPP-4抑制剂还可与两种其他降糖药联合应用，组成三联治疗，常见的三联治疗方案有DPP-4抑制剂＋二甲双胍＋磺脲类、DPP-4抑制剂＋二甲双胍＋胰岛素。在联合用药方面，除了维格列酮未在美国上市之外，这些药物在国外获批的适应证更多，比如和噻唑烷二酮类药物联用。

表1 国内上市的DPP-4抑制剂在国内获批的适应证

   注：MET（二甲双胍），SU（磺脲类），TZD（噻唑烷二酮类），INS（胰岛素）。

此外，DPP-4抑制剂可改善糖尿病前期人群的糖代谢，但目前尚未有一种DPP-4抑制剂获批糖尿病前期适应证。

研究显示，DPP-4抑制剂于1型糖尿病也可改善血糖，但是DPP-4抑制剂目前尚未获批治疗1型糖尿病。

问题3：DPP-4抑制剂的不良反应有哪些？

主要不良反应：DPP-4抑制剂的主要不良反应有鼻咽炎、头痛、上呼吸道感染等，其他一些很少见的不良反应有血管神经性水肿、超敏反应、肝酶升高、腹泻、咳嗽、淋巴细胞绝对计数降低等。

DPP-4抑制剂胃肠道反应轻微，具有良好的耐受性；该药物对体重没有明显的影响；不增加低血糖和肿瘤风险；也不增加关节炎和骨折风险。

2014年美国食品与药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局(EMA)对于肠促胰素类药物胰腺安全性作出了评估，认为GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂均不增加胰腺炎和胰腺癌的发生风险。目前尚不清楚既往有胰腺炎病史的患者使用DPP-4抑制剂是否会增加胰腺炎的复发风险。

问题4：肝功能不全者如何使用DPP-4抑制剂

利格列汀在轻度、中度和重度肝功能不全时均可使用且不需调整剂量。

沙格列汀在肝功能不全时亦无需调整剂量。

西格列汀在轻、中度肝功能不全患者中（child-pugh积分≤9)不需调整剂量；在重度肝功能不全(child-pugh积分＞9)无用药经验，不推荐使用。

维格列汀不可用于给药前血清氨酸">丙氨酸氨基转移酶(ALT)或血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)大于正常值上限(ULN)3倍的患者。

肝病患者应慎用阿格列汀。

问题5：肾功能不全者如何使用DPP-4抑制剂

当患者存在肾功能不全时，轻度、中度和重度肾功能不全处理建议不同，5种DPP-4抑制剂的应对措施也不同，详见表2。

表2　5种国内上市的DPP-4抑制剂在肾功能不全时的用法

   注：:CrCl≥50ml/min为轻度肾功能不全，CrCl30-50ml/min为中度肾功能不全，CrCl＜30ml/min为重度肾功能不全，沙格列汀在重度肾功能不全用药经验有限，用于此类患者应谨慎。

问题6：DPP-4抑制剂的心血管安全性如何？

SAVOR-TIMI53、EXAMINE和TECOS这三大研究是针对DPP-4抑制剂和心血管安全性的，研究表明，与安慰剂相比DPP-4抑制剂既不增加主要心血管复合终点的风险，也不增加次要心血管复合终点的风险。

但是关于次要心血管复合终点之一的心衰住院风险方面，三大研究的结果并不一致。在TECOS研究中，无论是全人群的分析还是各种分层分析均显示西格列汀不增加心衰住院风险。EXAMINE研究的全人群分析显示，阿格列汀较安慰剂相比不增加心衰住院风险，但分层分析显示基线无心衰史的患者使用阿格列汀增加心衰住院风险。SAVOR-TIMI53研究显示，心衰住院的发生率在沙格列汀组高于安慰剂组（289/8280对228/8212,P=0.007），但心衰导致的心血管死亡风险两组没有统计学差异(0.5％对0.5％，P>0.05)。

SAVOR-TIMI53和EXAMINE研究都显示基线无心衰史的患者使用沙格列汀及阿格列汀增加心衰住院风险，而有心衰史的患者则不增加心衰住院风险。有学者指出SAVOR-TIMI53研究显示的心衰住院风险增加可能是统计学分析方法产生的偏倚，不过这提示对有心衰诱发因素(如感染、贫血、电解质紊乱、过量摄盐、过度补液)的患者，使用沙格列汀或阿格列汀时应注意患者有否心衰的症状和体征。

临床使用建议

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（1）对有二甲双胍禁忌证的２型糖尿病患者及老年２型糖尿病患者，DPP-4抑制剂可单药起始。

（2）对二甲双胍不耐受的２型糖尿病患者，可换用DPP-4抑制剂。

（3）对于基线HbA1c较高的２型糖尿病患者DPP-4抑制剂可作为起始联合治疗的选择。

（4）对二甲双胍或其他降糖药治疗血糖不达标的２型糖尿病患者，尤其是餐后血糖控制不佳者，可联合DPP-4抑制剂。

（5）在其他口服降糖药出现不良反应(尤其是低血糖)时，可考虑选用DPP-4抑制剂。

（6）DPP-4抑制剂与胰岛素及胰岛素促泌剂联合应用时应注意低血糖风险。可适当减少胰岛素及胰岛素促泌剂的剂量。

（7）不推荐在有胰腺炎病史的患者中使用DPP-4抑制剂，如果在使用过程中患者出现疑似胰腺炎的症状，建议停用DPP-4抑制剂，并作相应处理。

（8）对有心衰危险因素的患者，在沙格列汀和阿格列汀治疗期间应观察患者有否心衰的症状和体征；如出现心衰，应规范处理并停用这两种药物。

参考资料：中国医师协会内分泌代谢科医师分会.DPP-4抑制剂临床应用专家共识.中华内分泌代谢杂志，2018,34（11）：899-903.

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