医脉通特约通讯员/作者：李照青 中日友好医院
医脉通版权所有，未经授权请勿转载。
11月23日下午在CDS2017大会欣悦厅，来自中日友好医院的杨文英教授就“糖尿病">2型糖尿病胰岛β细胞保护的最新证据”进行了精彩的报告。
自1869年到现在，将近150年来，人们一直在对糖尿病和胰岛素进行着探索。有关糖尿病的治疗和胰岛β细胞的研究层出不穷，从发现胰腺中的朗格汉斯岛（即胰岛）到找到胰岛素，提出胰岛素敏感型和不敏感型糖尿病及检测胰岛素作用的标准化技术，到2型糖尿病胰岛β细胞保护到肠促胰素等。在这个过程中，我们评价胰岛功能的手段也越来越齐全，且对胰岛β细胞的研究热度从未减弱，2012年至今，ADA、EASD的大奖均与胰岛β细胞的研究有关。杨文英教授给大家总结了2型糖尿病治疗相关研究中与β细胞保护有关的药物。
胰岛β细胞功能受损与T2DM疾病发展
2型糖尿病的发病和进展与胰岛β细胞功能受损，尤其是早相分泌功能缺陷相关已被发现与证实。早在2001年和2008年即有研究表明与血糖正常的人群相比，IGT人群胰岛β细胞早相分泌功能受损，而新诊2型糖尿病或2型糖尿病进展阶段，胰岛素早相分泌的缺失是明确递减的。早时相胰岛素分泌的缺失是随糖尿病病程进展持续变差的。
很多研究探究了2型糖尿病进展会造成胰岛β细胞功能受损的因素，其中包括内质网应激、脂毒性、线粒体功能紊乱、氧化应激、胰岛的低度炎症反应和高糖毒性等。高血糖的背后一定是胰岛细胞抵抗没有持续进行性的加重，但胰岛β细胞功能失代偿。
胰岛β细胞不断衰竭的原因：数量和功能变化的探讨
过去我们认为胰岛细胞凋亡就是胰岛功能衰竭和β细胞减少，但最新研究证明在胰岛β细胞不断衰竭过程中，胰岛β细胞数量和功能的变化并不是一致性恶化的。
2017年ADA年会Banting奖得主是哥伦比亚大学糖尿病研究中心的Domenico Accili教授，他的研究发现β细胞数量并没有随着功能下降呈一致性减少，高糖毒性下β细胞功能的下降并不是胰岛素β细胞真正发生了凋亡，而可能是由短期β细胞功能去分化造成的。β细胞发生去分化，丧失原有分泌功能，源于核调控因子FoxO1活性的缺失。正常血糖时FoxO1位于胞浆内，是无活性的静止状态；当轻度高血糖时，为维持糖代谢刺激胰岛素的能力，FoxO1被激活转入细胞核抑制调控脂因子PPARα的表达，使胞浆中尽量先利用糖代谢刺激胰岛素分泌，但被激活的FoxO1会逐渐失活；当持续/重度高血糖状态下，不但胞浆内胰岛素分泌减少，细胞核中FoxO1不再表达，但胰岛细胞数量没有减少并未凋亡。2型糖尿病患者胰腺中的去分化β细胞明显高于健康人的胰腺。β细胞去分化导致的功能下降是疾病进展的关键。
如何减缓β细胞功能衰竭？解除高糖毒性的重要意义
高糖毒性是诱导β细胞去分化的重要原因之一，轻微高血糖、严重高血糖、长期失代偿伴随结构破坏不同阶段的高糖毒性会损伤β细胞。很多研究证实早期胰岛素强化治疗解除高糖毒性有利于β细胞功能恢复，对于新诊2型糖尿病患者，及早解除高糖毒性有助于胰岛β细胞从去分化状态转归至有分泌能力的细胞。
动物实验中解除高糖毒性后糖尿病小鼠胰岛中部分去分化细胞发生再分化为有分泌能力的β细胞。在胰岛素细胞未到达数量减少、凋亡状态前，解除高糖毒性均有利于β细胞功能恢复。对中等或长病程的2型糖尿病患者，我们也不要放弃胰岛素强化治疗，努力、坚持地解除高糖毒性，让其胰岛功能再度恢复。
“唤醒”β细胞：从临床研究看β细胞的保护
“唤醒”即让休息的去分化的β细胞再次恢复胰岛素分泌功能。对β细胞的保护有多种干预方式：生活方式、药物、减重手术，每种干预方式均可减轻胰岛素抵抗，达到胰岛素保护作用。
首先看生活方式干预，研究表明低热量饮食可改善早相胰岛素反应及以胰岛素分泌，运动可以改善早相β细胞功能。
减重手术有助于肥胖2型糖尿病患者β细胞功能恢复，胰岛素敏感指数、β细胞的第一时相分泌敏感性、处置指数均较术前明显提高。
那么哪些药物对β细胞有保护作用呢？胰岛素增敏剂在增加胰岛素敏感性同时可改善β细胞功能。在改善胰岛素分泌模式的一些药物中，以瑞格列奈为例，研究表明降低血糖前提下改善胰岛素分泌模式可明显改善胰岛素分泌指数(Homa-β)。西格列汀在基础研究中不仅保护β细胞功能，还有增加β细胞数量的优势，在临床研究中对Homa-β有改善。Meta分析DPP-4抑制剂类药物对β细胞功能有改善。GLP-1类、SGLT-2类药物改善胰岛细胞敏感性。胰岛素对β细胞接触高糖毒性改善β细胞去分化。单从公式角度分析，不同降糖药物均在血糖改善前提下自身对照治疗前后可得出保护β细胞、增加胰岛素敏感性的结论。但在相同血糖改善程度下，因为不同药物对胰岛素刺激不同，通过例如Homa-β这样的公式评估可比并不一定反应不同药物治疗前后β细胞改善情况可比。各种治疗对β细胞功能作用的小结见表1。
表1 各种治疗对β细胞功能作用的小结
更多会议详情请点击：2017CDS 专题
(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)
