当前，鉴于新冠病毒感染疫情的新形势，在患者中造成了持续的健康问题。随着大量研究结果发现：白细胞介素-6（IL-6）在COVID-19的免疫病理中发挥着重要作用，包括参与引发炎症风暴，加剧感染引发的肺动脉高压、水肿、免疫细胞浸润、炎症等^[1]。靶向IL-6通路药物托珠单抗可通过靶向IL-6受体发挥作用，阻断COVID-19中的IL-6信号通路，从而阻断炎症风暴^[2]。然而，目前临床上对于IL-6通路在COVID-19中的作用机制、药物应用仍需在中国临床上进一步探索积累经验。

2023年1月6日下午，驭风同行——2022中国危重病医学大会罗氏卫星会在南宁顺利举办。来自全国的多位呼吸与危重症领域专家齐聚，围绕托珠单抗治疗COVID-19的机制、证据和临床经验等问题进行了分享和讨论，旨在助力我国COVID-19重症患者的管理。

会上，大会主席武汉大学中南医院彭志勇教授做开场致辞和总结发言，并主持讨论环节，海军军医大学第一附属医院张伟教授和武汉大学中南医院胡波教授，分别围绕“IL-6通路在COVID-19中的作用机制和应用”及“托珠单抗治疗重症新冠肺炎数据解读”进行了精彩讲解和经验分享。

深入了解IL-6通路作用机制，早期及时阻断炎症风暴

IL-6是一种功能多样的关键细胞因子，被广泛认为是参与COVID-19中细胞因子风暴（CRS）的主要细胞因子，多项研究报道，IL-6水平与疾病严重程度呈正相关，是COVID-19发展的潜在生物标志物。^[3]

在重症COVID-19患者中，IL-6分泌高的致病性T细胞和炎性单核细胞可能大量进入肺循环，引发炎症风暴，导致免疫紊乱，因此靶向IL-6受体可能抑制2019-nCoV引起的免疫病理过程，从而保证更多时间以清除病毒。

IL-6信号传导主要有3种通路，即经典信号传导、反式信号传导和反式呈递。托珠单抗是一种重组人源化抗IL-6受体单克隆抗体，可抑制3种IL-6信号传导^[4]，从而抑制炎症反应，阻断CRS^[3]。托珠单抗已于2017年获FDA批准治疗CAR-T疗法引发的严重/危及生命的CRS。张伟教授提到，正是因为在CRS中使用的基础，托珠单抗在2020年武汉抗疫过程中被多家医院试用。在根据IL-6的监测水平使用托珠单抗的病例中发现，早期使用托珠单抗更有助于改善患者结局。

2022年12月21日，美国食品药品管理局（FDA）批准托珠单抗静脉注射用于正在接受全身皮质类固醇治疗并需要吸氧、无创或有创机械通气或体外膜肺氧合（ECMO）的COVID-19住院成年患者。托珠单抗成为首个FDA批准用于治疗COVID-19的单克隆抗体，且到目前为止，已被30多个国家/地区批准用于重度COVID-19住院患者。对成年 COVID-19 患者的推荐剂量为 8 mg/kg，大于 60 分钟静脉输注给药。如第一次给药后临床体征或症状恶化或没有改善，可在初次输注后至少 8 小时给予一次额外的托珠单抗输注。不建议 COVID-19 患者每次输注超过 800 mg 的剂量。

 WHO COVID-19药物治疗指南强烈建议重症和危重COVID-19 患者使用皮质类固醇，建议符合严重程度标准的患者现在应同时接受皮质类固醇和 IL-6 受体抑制剂。推荐托珠单抗首次剂量为8mg/kg，推荐剂量400mg，最大剂量为800mg，输注时间大于1小时；第二剂可在首剂应用12至48小时后给药^[5]。

在托珠单抗治疗前，应进行常规血液检查，包括中性粒细胞计数、血小板、转氨酶和总胆红素，监测所有患者的感染体征和症状。如果患者中性粒细胞绝对计数 (ANC) 低于 1000/mm³、血小板计数低于 50,000 mm³ 或 ALT或AST 高于10倍正常上限的患者不建议使用托珠单抗。

关注国内外数据，规范使用托珠单抗治疗重症COVID-19

胡波教授在报告中提到，从2019年底至今，随着一系列国内外相关大型研究的发表，托珠单抗在重型和危重型COVID-19中的疗效逐渐明确。

胡波教授首先介绍了国外数据中具有代表性的三项关键研究：EMPACTA、RECOVERY、REMAP-CAP，其结果均提示托珠单抗有效改善了COVID-19患者的临床结局，且安全性良好。

EMPACTA^[6]研究在389例未接受机械通气的COVID-19住院患者中评估了托珠单抗与标准治疗的疗效和安全性，托珠单抗治疗后需机械通气或死亡的患者比例显著降低，进展为机械通气或死亡复合结局的风险显著降低，但生存率改善没有显著性。

RECOVERY研究^[7]对21550例因感染COVID-19住院患者的各种治疗方法进行了评价，共4116例患者参与了托珠单抗比较队列，托珠单抗组患者28天内的死亡率显著低于标准治疗组（P=0.0028），显著改善需要氧疗且有全身炎症的住院患者预后，安全性较好。

REMAP-CAP^[8]对确诊或疑似COVID-19的ICU患者在开始呼吸或心血管器官支持后24小时内给予托珠单抗8mg/kg IV（最大剂量800mg，n=353）、sarilumab 400mg（n=48）或标准治疗（对照，n=402）。结果显示，在ICU接受器官支持的COVID-19重症患者，IL-6受体拮抗剂托珠单抗和sarilumab治疗改善了患者的临床结局和生存期。

从国内相关研究来看，托珠单抗治疗21例重度和危重COVID-19患者的回顾性分析研究^[9]，65例中重度肺部病变的新冠患者的开放标签、多中心、随机对照试验^[10]，以及包括火神山医院的727例实验室确诊为COVID-19的重症/危重症住院患者的回顾性队列研究^[11]等结果显示，应用托珠单抗治疗，可有效改善中国COVID-19患者临床指标，降低死亡风险，未有明显不良反应。

胡波教授提到，尚无评价皮下注射（SC）托珠单抗治疗COVID-19的随机对照试验。已发表的数据主要为前瞻性单臂或回顾性研究。来自回顾性研究的数据显示当静脉（IV）制剂不可用时可皮下给予托珠单抗。综合相关研究结果显示，托珠单抗皮下剂型治疗新冠肺炎，能有效改善患者生存，未发现严重不良事件，与静脉制剂相比，疗效未见显著性差异。

对于托珠单抗治疗儿童COVID-19，虽然中国、美国、瑞士、澳大利亚等各国指南及诊疗方案做出了相关推荐，但相较成人而言，儿童患者的循证医学证据较少。

在联合用药方面，根据临床研究报道及综述建议，对于合并肿瘤、肾功能障碍或透析的COVID-19患者，使用托珠单抗无需调整剂量^[12-14]；但常见的肿瘤药物与托珠单抗存在相互干扰，使用时需注意^[15]。

会议最后，彭志勇教授总结道：“新冠病毒感染引发的炎症风暴是引起肺部广泛性浸润、呼吸功能衰竭乃至多器官功能衰竭的重要原因。目前治疗重型和危重型COVID-19的有效治疗药物并不多，托珠单抗是其中的一类有效药物，我国《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》^[16]建议免疫治疗药物包括糖皮质激素和托珠单抗用于重型和危重型新冠病毒感染患者。国内外大型研究和相关指南及诊疗方案的推荐也提供了用药参考。我们仍需不断探索学习，进一步强化中国新冠感染相关的重症肺炎的管理。最后，感谢两位讲者的对托珠单抗使用的经验及进展分享，也期待疫情能够早日结束。”

仅供医疗专业人士阅读

参考文献：

1.Gubernatorova EO, et al. Cytokine Growth Factor Rev. 2020 Jun;53:13-24.

2. Fu B, et al. J Transl Med. 2020 Apr 14;18(1):164.

3.Garbers C, et al. Nat Rev Drug Discov. 2018 Jun;17(6):395-412.

4.Fu B, et al. J Transl Med. 2020 Apr 14;18(1)164.

5.Agarwal A, Rochwerg B, Lamontagne F, et al. A living WHO guideline on drugs for covid-19. BMJ. 2020 Sep 4;370:m3379. doi: 10.1136/bmj.m3379.

6.Salama C et al. N Engl J Med. 2021 Jan 7;384(1):20-30.

7.RECOVERY Collaborative Group. Lancet. 2021 May 1;397(10285):1637-1645.

8.N Engl J Med 2021;384:1491-1502.

9.Proc Natl Acad Sci U S A 2020 May 19;117(20):10970-10975.

10.Tocilizumab in patients with moderate or severe COVID-19: a randomized, controlled, open-label, multicenter trial Front Med. 2021; 15(3): 486–494.

11.Inflammation characteristics and anti-inflammation treatment with tocilizumab of severe/critical COVID-19 patients: A retrospective cohort study Int J Biol Sci. 2021; 17(8): 2124–2134.

12.Eur J Intern Med. 2021 Nov;93:87-94. doi: 10.1016/j.ejim.2021.07.016. Epub 2021 Aug 12.

13.Adv Chronic Kidney Dis. 2020 Sep;27(5):434-441. doi: 10.1053/j.ackd.2020.09.001.

14.Am J Transplant. 2020 Aug;20(8):2254-2259. doi: 10.1111/ajt.15985.

15.Crit Rev Oncol Hematol. 2020 Aug;152:102991. doi: 10.1016/j.critrevonc.2020.102991.

16.新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）.

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