导语：尽管大多数早期NSCLC可以手术治疗，但是术后患者的高复发率一直是令外科医生尴尬的问题。什么样的患者容易复发？术后何时复发？如果这些可以预测，对肺癌患者和医生，无疑都是福音。中山大学附属肿瘤医院张兰军教授近期发表的一项研究，意外揭示了早期NSCLC患者术后复发的“双峰”。这对早期NSCLC患者术后复发情况的预测，提供了可借鉴的蓝本。
本文由医脉通根据中山大学附属肿瘤医院张兰军教授在2014年10月举行的首届海峡两岸控烟与肺癌防治研讨会上的发言整理。详情请观看视频。
早期肺癌手术以后是很容易复发的，那么复发的方式是怎样的？和大家分享下我们最近的研究成果。
众所周知，目前阶段，对于早期肺癌，手术依然是重要的治疗手段之一。但不幸的是，这些早期可手术患者，50%~60%术后会复发。这就使我们外科医生面临一个非常尴尬的情境，辛辛苦苦做了手术，结果病人还是发生了复发和转移。
经过2000年和2005年以后的多个Meta分析，我们得到一些共识，术后使用含铂方案可以预防这种复发，使病人生存获益。现在我们可以看到，包括I A期和II A 期临床上生存率并不高，只有50%~70%，术后复发最明显的fat model 还是淋巴结的转移。从淋巴结的角度来讲，N0、N1、N2不管是不是病理期，都有很高的转移率。
治疗上我们可以看到，1960年代以前，手术切除以后没有任何其他治疗。而到了1960年代，出现
我们的研究
但从一些Trial上可以看到，只有5%的病人能够真正获益，依然有0.8%~3%的患者在术后长期随访中出现毒性死亡。如何个体化筛选出那些需要化疗的高危患者？我们设计了一个模型，把前阶段线性的数据变成了非线性的数据来处理。用大数据挖掘技术，把32个病理学指标，变成模型输进去，这篇文章今年9月发表在《美国临床肿瘤学杂志》（JCO）上。
这篇文章发表后告诉我们一个道理，用这样的数学模型，加上组织学芯片，可以对海量的术后群体进行个体化的预测。我们过去只能预测有复发，但不能预测到每一个个体。预测的准确性都超过了70%，但依然有一个限制，单中心的，没有放到多中心的数据库中去检验。在序列期和验证期，随着数据的增大，预测的准确性逐渐降低。如果外科医生结合数学模型，是可以把复发转移的特殊的东西看出来的。
我们这篇文章用风险函数模型，主要探讨术后复发风险的模式到底是怎样的。只有掌握了这些，才能在术后把辅助治疗介入进去。要不要介入？怎么介入？才有证据。
研究入组的是单中心，从1999年到2009年完整切除的肺癌患者994例，术中病理证实没有做到完整切除、术前做过任何新辅助治疗、没有完整随访资料、在围术期死亡的病例均要剔除。最后确认的分期是IA期 ~ IIA期，即IA期 ~ T2bN0M0期。
把这些患者用数学模型进行分析，作对照，进行多因素分析和单因素分析，来看年复发率，我们这个研究设计的是每一年的复发，当然也可以做成每6个月或每3个月的复发。
研究中位随访时间6.1年，所有患者的末次随访都是在2013年1月完成。结果发现162例死亡与肿瘤相关，到末次随访时还有576例患者存活，中位RF是8.8年。
如果单从这样一个生存曲线来看，会觉得效果很好，中位生存也会很好，死亡率也很低。但这些患者从术后6个月~2.5年生存曲线是陡直下降的，到2.5年以后出现平缓期，到第10年几乎是一个平台。
但我们用风险函数来做，就完全不一样了，术后1.2年和1.5年出现复发高峰期，这个峰我们把它成为第一个P，非常高。然后就向下走，到3.5年出现平台期，然后曲线一直保持向下的趋势，到7.2年是复发谷底。然后很奇怪的现象出现了，大家都以为到7年以后不会复发，可是曲线上7.2年以后逐渐升高，到8.8年出现第二个高峰。
从前一个曲线我们看到的是一个平滑的下降，从后面一个曲线我们则看到了双峰。
从多因素分析来看，和预后相关的因素，独立的因素包括肿瘤直径、分化程度、CEA水平、清扫淋巴结的战术和个数及分期，年复发风险分成第一年、第二年、第三年，前两年复发风险最大，分别是90例、91例，然后逐渐下降，到了第7年、第8年只有4例，到了谷底，然后紧接着又增加。这个风险就和我们的生存曲线不一样。
再看转移，转移患者中一共256例，222例远处转移（87.5%），32例局部复发。最常见部位是肺的其他部位和骨。根据147例做了术后辅助治疗的病例资料，91例IB期，56例是IIA期。在2000年以前，94例（63%）在当时的年代接受NP方案，36%接受TP方案。
术后治疗时间平均4~8周，中位时间5.7周。生存曲线上看，术后辅助治疗是能获益的，RF为9.6年 Vs 8.7年，P=0.321，无统计学差异。
回过头来再看风险曲线，接受术后辅助治疗组没有出现第二个高峰，第一个高峰从1.5年延后到3.5年。
其他病理因素，年龄、肿瘤分化程度、肿瘤大小、CEA水平、是否吸烟等，我们都做了分析。今天是控烟的会，我们要提出的是，吸烟这个因素的分析中，吸烟患者出现了双峰，最早出现转移，紧接着下降，然后到第8年又上升，复发转移率比3年以后没有吸烟的要低。3.5年开始，不吸烟患者出现高峰期。胸膜的侵犯情况，也一样，交叉点在6年左右，淋巴结的清扫，基本是一个平行的曲线。
“双峰”原因推测
所以我们可以看到，早期肺癌（IIA期以前）术后复发呈现双峰，1.6年第一个高峰，7年到谷底，8年又到高峰。这是什么原因？我想提到的是肿瘤的休眠学说，实际上和我们的微转移相关。其实肿瘤的发展，在很早期的时候就存在微转移，本来是静止状态，当采用手术干扰和其他打击以后，会刺激休眠的肿瘤细胞再次生长，然后出现爆发性的复发。
对临床的启示
了解了这个，所以我们在1.6年治疗的时候，是不是要给这些患者在术后进行治疗，使这样的微转移下降。我想这就是我们的这个研究能够给大家的提示。
第二，1.6年以后出现的下降，那么术后辅助治疗，尤其是靶向药物的设计，大家都设计的是2年，那么2年以后要不要吃下去？我想，通过这样的模式可以告诉大家，吃够1年半就足够了。1年半以后的复发会自然地下降。
尾声
我们的研究还是一个单中心，还比较粗糙，中位随访时间只有6.1年，末次随访时还有500多例患者存活。这些因素对我们整个研究的干扰还是很大的。但这个研究对未来我们开展多中心、大规模的研究还是有帮助的。
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