破局epNETs治疗困境：AXINET研究证实阿昔替尼联合方案疗效与安全性
2026-03-10
神经内分泌肿瘤（NETs）起源于内分泌腺或弥散神经内分泌系统，主要发生在肺部或胃肠胰区域。过去四十年来，其发病率稳步上升，高达40%的患者在确诊时已出现转移性疾病。然而针对晚期NETs的有效治疗选择较为有限，亟需新的治疗策略。
阿昔替尼是一种强效且选择性的血管内皮生长因子受体（VEGFR）-1、-2和-3抑制剂，已获得美国食品药品监督管理局（FDA）/欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗其他血管依赖性实体瘤。一项II期研究提示阿昔替尼在胰外神经内分泌肿瘤（epNETs）中具有抗肿瘤活性。基于这一理论基础，我们开展了一项随机、双盲、安慰剂对照试验（AXINET试验），评估阿昔替尼联合长效奥曲肽（LAR）对比安慰剂联合LAR治疗晚期1-2级epNETs的疗效和安全性。
AXINET（GETNE-1107）是一项研究者发起的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II/III期临床试验，在西班牙、意大利和德国的27家医院开展。入组标准：年龄≥18岁，经组织学确诊的不可切除、局部晚期或转移性1-2级（Ki-67≤20%）epNETs，具有可测量病灶（RECIST 1.1标准）、ECOG PS评分0-2分。
患者按1:1比例随机分配至阿昔替尼组或安慰剂组，接受阿昔替尼（5mg，口服，每日两次）或匹配安慰剂，均联合LAR（30mg，肌内注射，每28天一次）治疗，直至疾病进展、不可耐受毒性或撤回知情同意。
研究主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS），次要疗效终点包括盲法独立中心评审（BICR）评估的PFS、至疾病进展时间（TTP）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、总生存期（OS）及安全性。
2011年10月至2019年5月，共256例患者随机分配接受阿昔替尼联合LAR（n=126）或安慰剂联合LAR（n=130）治疗。
截至2020年7月，两组中位随访时间分别为27.9个月和19.1个月。研究者评估的阿昔替尼组中位PFS为17.2个月（95%CI，13.6-24.7），安慰剂组为13.1个月（95%CI，10.9-18.6）。
BICR评估显示，阿昔替尼可显著改善PFS，中位PFS为16.6个月（95%CI，13.5-24.2），安慰剂组为9.9个月（95%CI，8.2-13.9）（P=0.017）。
OS数据尚未成熟，生存随访正在进行中。
研究者评估的ORR在阿昔替尼组显著高于安慰剂组（17.5% vs 4.6%；P<0.001）。阿昔替尼组2例（1.6%）完全缓解（CR）、20例（15.9%）部分缓解（PR）；安慰剂组1例（0.8%）CR、5例（3.8%）PR。任何程度肿瘤缩小的患者比例在阿昔替尼组和安慰剂组分别为64.3%（81/126）和46.2%（60/130）。
阿昔替尼组96.8%、安慰剂组95.4%的患者发生不良事件，其中严重不良事件的发生率分别为38.4%（48例）和23.1%（30例）患者。
阿昔替尼组最常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）为高血压（24.0% vs 9.2%）、腹泻（13.6% vs 1.5%）、乏力（9.6% vs 3.8%）和手足皮肤反应（4.8% vs 0%）。
AXINET研究为阿昔替尼联合长效奥曲肽LAR治疗进展期晚期或转移性epNETs患者中显示出适度的抗肿瘤活性和可控的安全性，为该治疗策略提供了进一步证据。进一步的转化研究正在进行中，以识别预测性生物标志物，从而改善该治疗策略在此类患者人群中的获益-风险比。
参考文献：
Rocio Garcia-Carbonero et al. Axitinib and Long-Acting Octreotide in Advanced Extrapancreatic Neuroendocrine Tumors: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Clinical Trial (AXINET, GETNE 1107). J Clin Oncol 0, JCO-25-01808. DOI:10.1200/JCO-25-01808
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