乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤¹，HER2阳性乳腺癌作为其中侵袭性较强的亚型，治疗相关毒性是老年患者面临的重要问题。近年来，随着去强化治疗理念的兴起，如何在保障疗效的同时降低毒性成为研究热点。在此背景下，HER2DX基因检测工具的出现为早期HER2阳性乳腺癌的风险分层与治疗决策提供了新的依据。然而，该检测在老年人群中的应用证据尚不充分。近期，一项基于日本RESPECT III期试验开展的Trans-RESPECT研究²，探索了HER2DX在70–80岁患者中的预后与预测价值，以期为个体化辅助治疗提供依据。医脉通特此整理文章主要内容，以飨读者。

本研究对RESPECT试验中成功完成HER2DX检测的154例患者进行了分析。该亚组患者平均年龄73.7岁，44.2%为雌激素受体阳性，其基线特征与完整队列基本一致。

• 患者特征：74例（48.1%）接受曲妥珠单抗单药治疗，80例（51.9%）接受联合化疗。HER2DX高风险患者更常见淋巴结阳性（52.5% vs 3.5%）和较大肿瘤（77.5% vs 38.6%）。

• 生存结局：中位随访9.3年期间，共记录30例RFS事件和22例OS事件。所有OS事件均发生在RFS之后。

• 治疗组比较：与原始试验一致，两治疗组在RFS和OS方面均无显著差异。

• 预后因素：单变量分析显示，年龄是唯一与生存结局显著相关的临床变量。

表1  RESPECT及Trans-RESPECT队列患者的临床与病理特征²

根据HER2DX风险评分，74.0%（114例）的患者被划分为低风险，26.0%（40例）为高风险。

生存分析显示，HER2DX低风险组患者长期结局更优：

• 整体人群：低风险组10年RFS率为77.9%，高风险组为68.0%（HR=0.48；95%CI 0.23–1.01；p=0.05）；10年OS率分别为85.9%和69.7%（HR=0.34；95%CI 0.15–0.80；p=0.01）（图1A、B）。

• 淋巴结阴性亚组：低风险患者10年RFS率为77.8%，高风险患者为58.6%（HR=0.36；95%CI 0.15–0.86）；10年OS率分别为86.3%和47.7%（HR=0.20；95%CI 0.08–0.53）（图1C、D）。

• 多变量分析：在校正年龄、肿瘤分期等因素后，HER2DX风险分组仍与总生存率显著相关。

• 结果稳健性：5-10年间敏感性分析显示结果一致，所有风险比估计值均持续低于0.50（表2）。

图1 | HER2DX风险评分对长期结局的预后价值²

A 根据HER2DX风险分组的全体患者RFS的Kaplan-Meier曲线。

B 根据HER2DX风险分组的全体患者OS的Kaplan-Meier曲线。

C 淋巴结阴性亚组中按HER2DX风险分组的RFS。

D 淋巴结阴性亚组中按HER2DX风险分组的OS。

表2  HER2DX风险评分在整体队列及淋巴结阴性亚组中RFS与OS的敏感性分析²

在该研究人群中，根据HER2DX风险评分，85.1%（57例）为低风险，14.9%（10例）为高风险。

• 5年结局：低风险组与高风险组的RFS率分别为88.6% vs. 68.6%，OS率分别为96.4% vs. 80.0%。

• 10年结局：低风险组与高风险组的RFS率分别为76.2% vs. 57.1%，OS率分别为81.1% vs. 45.7%。

• 结果稳健性：敏感性分析证实在5-10年间，风险比估计值均支持低风险组获益更优，其RFS和OS的风险比持续低于0.50（表3）。

表3  单独接受曲妥珠单抗治疗的淋巴结阴性患者HER2DX风险评分对RFS与OS的敏感性分析²

• 生物学特征分析：对HER2DX风险评分包含的增殖、免疫和管腔三个生物学特征进行独立评估，热图（图2A）显示出显著的生物学异质性，各特征间存在适度的两两相关性，包括增殖特征与免疫特征的正相关（r=0.19），以及免疫特征与管腔特征的弱负相关（r=-0.11），支持其存在生物学互补性。

• 单变量分析：各特征均按预期方向与生存结局相关：高免疫和高管腔特征与较低的复发和死亡风险相关，而高增殖特征则与风险增加相关（图2B）。

• 复合评分构建：基于三个有利特征（免疫高、管腔高、增殖低）构建0-3分复合评分，结果显示随着分数升高，患者长期生存结局逐步改善，形成明显预后梯度。Kaplan-Meier分析表明，8年RFS和OS率随复合评分增加而逐步提升（图2C、D）。

• 与传统指标对比：基质TILs与HER2DX免疫特征呈中度相关（Pearson r=0.66；图2E），但在本研究队列中，TILs未显示出与生存结局的显著关联。此外，HER2DX低风险肿瘤中高TILs水平（≥20%）的比例明显高于高风险组（表1）。

图2  HER2DX各生物学特征及复合评分的预后价值²

A 基于154例肿瘤样本绘制的免疫、管腔和增殖特征百分位数评分热图。

B 三种HER2DX生物学特征与TILs在全体队列及淋巴结阴性亚组中对生存预后的风险比分析。

C-D 基于复合评分的10年无复发生存率与总生存率Kaplan-Meier曲线。

E TILs水平与各HER2DX生物学特征的关联分析箱线图。

根据HER2DX pCR评分，在154例患者中，51.3%为pCR-高分组，21.4%为中分组，27.3%为低分组。pCR评分与RFS或OS均无显著关联。

• pCR-高分组：化疗改善RFS呈现非显著趋势（HR=0.44，95%CI 0.14-1.44），化疗+曲妥珠单抗组10年RFS为88.9%，而单用曲妥珠单抗组为61.4%（图3A）。OS同样呈现出数值上的改善（HR=0.23，95%CI 0.05-1.08），10年OS率分别为94.4%和66.4%（图3B）。

• pCR-中/低分组：未观察到化疗对RFS（HR=1.18，95%CI 0.45-3.10；10年RFS：化疗+曲妥珠单抗组70.6% vs 单药组76.2%）或OS（HR=1.68，95%CI 0.50-5.60；10年OS：76.2% vs 88.6%）的获益证据（图3C、D）。

• 交互作用：RFS和OS的交互作用p值分别为0.200和0.045。

图3 | 按HER2DX pCR可能性评分分层的化疗获益²

A pCR-高评分肿瘤中不同治疗组（曲妥珠单抗单药 vs 曲妥珠单抗+化疗）的无复发生存期Kaplan-Meier曲线。

B pCR-高评分肿瘤中不同治疗组的总生存期Kaplan-Meier曲线。

C pCR-中/低评分肿瘤中不同治疗组的无复发生存期。

D pCR-中/低评分肿瘤中不同治疗组的总生存期。

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