2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于当地时间5月30日-6月3日在美国芝加哥召开。作为肿瘤学领域的国际盛会，ASCO年会每年都吸引着来自世界各地的顶尖学者、临床专家与科研团队，共同分享最新研究成果、探讨创新疗法、展望未来趋势。

本次年会中，浙江大学医学院附属第一医院周建娅教授在临床科学研讨会上口头报告了首创新药PD-1/IL-2α双功能融合蛋白IBI363单药治疗经免疫治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的研究结果。值此会议之际，医脉通特邀周建娅教授介绍并点评研究内容及意义，以飨读者。

研究背景

IBI363是一种首创靶向PD-1/IL-2α的双功能融合蛋白，通过阻断PD-1信号通路并激活IL-2信号通路来恢复耗竭的肿瘤特异性T细胞功能，有望满足免疫治疗耐药及冷肿瘤患者的临床需求。本次大会报道了IBI363单药用于晚期非小细胞肺癌受试者的更新数据（NCT05460767）。

研究方法

研究入组了为对标准治疗无效或不耐受的晚期NSCLC患者，患者接受静脉注射IBI363的治疗。给药方案包括：每周一次（QW）2/10/300/600 μg/kg，每两周一次（Q2W）0.3/0.6/1 mg/kg，或每三周一次（Q3W）1.5/2/3/4 mg/kg。研究的终点包括安全性和根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）和无进展生存期（PFS）。

研究结果

截至2025年4月7日，共136例NSCLC受试者接受了IBI363单药治疗（2μg/kg QW~4mg/kg Q3W），其中包括67例鳞状NSCLC和58例EGFR野生型腺癌。

67例鳞状NSCLC均无已知的EGFR突变，其中28例接受了1mg/kg Q2W或1.5mg/kg Q3W IBI363治疗，31例接受了3mg/kg Q3W IBI363治疗。两组受试者既往系统性治疗线数≥2线的比例为64.3%（18/28） vs 67.7%（21/31），既往抗PD-1/PD-L1治疗的比例为100%（28/28） vs 96.8%（30/31），PD-L1 TPS<1%的比例为35.7%（10/28） vs 41.9%（13/31）。

在1/1.5mg/kg剂量组，IBI363取得了优异的ORR、DCR、PFS、OS数据，中位OS达15.3个月，提示IBI363通过“PD-1靶向+IL-2激活扩增肿瘤特异性T细胞”的免疫检查点阻断+细胞因子激动双重作用，带来潜在长期生存获益。

相较于1/1.5mg/kg剂量组，3mg/kg Q3W剂量组观察到更突出的确认的ORR（36.7%）、DCR（90.0%）、PFS（中位PFS 9.3个月）及OS趋势（中位OS未达到、12个月OS率70.9%）。

在PD-L1 TPS<1%的受试者中，IBI363展现出突出的疗效信号：1/1.5 mg/kg组（N=10）的确认的ORR为30.0%、DCR为90.0%，3 mg/kg组（N=13）的确认的ORR为46.2%、DCR为92.3%，提示IBI363在PD-L1低表达人群中的潜在优势。

58例EGFR野生型肺腺癌中，30例接受了0.6 mg/kg Q2W或1mg/kg Q2W或1.5mg/kg Q3W IBI363治疗，25例接受了3mg/kg Q3W IBI363治疗。两组受试者既往系统性治疗线数≥2线的比例为80.0%（24/30） vs 64.0%（16/25），既往抗PD-1/PD-L1治疗的比例为均为100%，PD-L1 TPS<1%的比例为26.7%（8/30） vs 40.0%（10/25），吸烟史比例为56.7%（17/30） vs 60.0%（15/25）。

在0.6/1/1.5mg/kg剂量组，中位OS达17.5个月，同样提示IBI363通过“PD-1靶向+IL-2激活扩增肿瘤特异性T细胞”的免疫检查点阻断+细胞因子激动双重作用，带来潜在长期生存获益。
相较于0.6/1/1.5 mg/kg剂量组，3 mg/kg剂量组观察到更高的确认的ORR（24.0%）、DCR（76.0%）、PFS（中位PFS 5.6个月）及OS趋势（中位OS未达到、12个月OS率71.6%）。

亚组分析显示，在有吸烟史的肺腺癌受试者中，观察到更高的ORR和PFS。其中，0.6/1/1.5mg/kg组（N=17）确认的ORR为23.5%，3mg/kg组（N=15）确认的ORR为33.3%。所有剂量组吸烟者（N=32）相较非吸烟者（N=23）的中位PFS更长：达5.3（2.0, 7.0） vs 3.0（1.6, 5.1）个月。长期生存获益方面，随访12.0个月和13.7个月后，非吸烟者中位OS为13.6个月，而吸烟者中位OS仍未达到，仅9（28.1%）例发生事件。

安全性方面，在3mg/kg剂量组的57例NSCLC受试者中，最常见的3级或以上的治疗相关不良事件（TRAE）是关节痛和皮疹，7.0%的受试者发生了导致永久停药的TRAE，安全性整体可控。

研究结论

IBI363在PD-1/PD-L1抑制剂治疗进展的晚期NSCLC患者中表现出持久的疗效和良好的耐受性，尤其是在鳞癌亚型中其疗效更为显著。

专家点评

肺癌是全球及中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤¹，是危害公共健康的重大问题。尽管免疫治疗已经彻底改变了NSCLC的治疗格局，但对于免疫治疗失败的野生型NSCLC患者，当前标准治疗方案疗效有限。近年来，虽然免疫联合治疗、抗体偶联药物（ADC）等新型治疗方案的探索带来了新的希望，但多项针对含铂化疗及免疫治疗失败的NSCLC人群的大型III期临床研究均未获得令人满意的结果，其中多数研究未达到主要终点^2-6。因此，在免疫治疗失败的NSCLC中，存在巨大且迫切的未满足的临床需求。

这项关于IBI363的I期研究为晚期NSCLC免疫治疗耐药这一临床难题提供了颇具前景的解决方案。该研究主要针对的是标准治疗失败或不耐受的晚期NSCLC患者，其中超过60%的患者在经过二线或以上治疗后，已无合适的后续治疗方案。目前的研究数据显示，IBI363作为PD-1/IL-2α双功能融合蛋白，在免疫耐药的NSCLC患者中，不仅在ORR和PFS上都显示出临床获益，更让我们看到了相较于化疗，免疫治疗的拖尾效应为患者带来长期生存获益的潜力。我们也更为期待IBI363高剂量组长期随访的生存数据。

目前尚未确定明确的生物标志物来预测IBI363的疗效，但值得注意的是，即使在传统上认为对免疫治疗反应较差的肿瘤细胞比例评分（TPS）<1%的患者亚组中，IBI363仍显示出可观的抗肿瘤活性。这表明IBI363可能在更广泛的患者群体中发挥作用，打破以往对免疫检查点抑制剂的固有认知，为"冷肿瘤"患者的治疗带来了新的希望。

在安全性方面，观察到的不良反应主要与IL-2激活相关，但经过对症处理后，大多数患者能够耐受并继续治疗。对于PD-1/PD-L1抑制剂相关的副作用，如甲状腺功能减退等，临床医生已经积累了丰富的管理经验，能够有效控制这些不良反应。此外，研究团队密切监测患者的不良反应，并根据具体情况调整治疗方案，以确保患者的治疗安全性和耐受性。总体而言，IBI363的安全性可控，大多数不良反应可以通过临床管理得到缓解。

目前IBI363已在肺癌、黑色素瘤、肠癌等多种肿瘤类型中开展探索。基于初步的研究结果，IBI363有望成为克服免疫治疗耐药的重要策略。未来将开展更多的临床试验，以评估其在二线标准治疗方案和一线治疗方案中的应用潜力。在一线治疗中，将可能探索其与化疗及ADC的联合应用。同时，也将进一步探索生物标志物以优化治疗策略，从而精准地确定最佳获益人群和给药方案，为肿瘤患者提供更加全面高效的治疗选择。

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