HER2阳性转移性
DB09的详细研究数据将于2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会全球首发。据此，医脉通特邀DB09研究参与者、湖南省肿瘤医院欧阳取长教授深度解读T-DXd的疗效进阶路径，剖析DB09研究的设计亮点与科学价值，并前瞻性探讨T-DXd经治患者诊疗策略与早期治疗的探索方向。
疗效跃迁：从后线到前线的循证医学进阶之路
医脉通：从DB01到DB03研究，T-DXd已确立HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗新标准，DB07研究亦初步展现T-DXd±帕妥珠单抗晚期一线治疗的潜力。请结合研究数据，谈谈T-DXd治疗线数前移的科学依据？
欧阳取长教授：
从后线到前线，疗效随治疗线数前移明显提升
作为具备高活性载药DXd、高药物抗体比(DAR≈8)和高效抗肿瘤旁观者效应的抗体药物偶联药物（ADC）药物，T-DXd近年来在HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域不断探索，取得了令人瞩目的成果[2-7]。
随着T-DXd在HER2阳性乳腺癌中治疗线数的前移，其PFS数据呈现明显延长，从DB01研究（既往中位六线）的16.4个月，到DB02研究（三线）的17.8个月，再到DB03研究（二线）的28.8个月[2-4]。
完全缓解（CR）率亦逐线提升，DB01、DB02、DB03研究的CR率分别为7.1%、14%和21%，即接受T-DXd二线治疗的患者中，约每5例患者就有一例达到CR[3-5]。DB01、02、03研究汇总分析提示，达到CR或部分缓解（PR）的患者，其中位PFS和中位总生存期（OS）长于疾病稳定/疾病进展（SD/PD）的患者[6]。
在安全性方面，T-DXd显示出总体可管理、可耐受的安全性特征，其中也包括临床中需要关注的
一线潜力突出，为Ⅲ期研究开展奠定基础
此外，Ⅰb/Ⅱ期DB07研究进一步探索了T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中的疗效及其最佳联合方案。目前已公布的T-DXd单药及联合帕妥珠单抗队列的剂量扩展中期分析结果提示，T-DXd单药治疗的客观缓解率（ORR）为76%，联合帕妥珠单抗后提升至84%[8]。单药组12个月PFS率为80.8%，联合组高达89.4%[8]。
亚组分析显示，在不同激素受体状态（HR）、新发转移或早期疾病进展的患者中，均观察到T-DXd±帕妥珠单抗的一致抗肿瘤疗效：HR阳性患者T-DXd单药组ORR为76.6%，联合组显著提高至88.2%；HR阴性患者两种方案均显示稳定疗效，ORR均为75.0%；新发转移患者T-DXd单药组ORR为79.2%，联合组进一步达到86.7%；早期疾病进展患者T-DXd单药组ORR为70.4%，联合组提升至80.0%。且进一步的探索性分析结果显示，无论基线肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）水平如何，T-DXd 均表现出显著的抗肿瘤活性[8]。
这些数据表明，T-DXd联合帕妥珠单抗具有良好的一线治疗潜力，也为Ⅲ期高级别循证研究的开展提供了充分的科学基础。
直面标准：DB09研究Ⅲ期头对头设计与临床价值
医脉通：DB09是T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中的首个Ⅲ期临床研究，作为 DB09研究的参与者，请解读其研究设计特点及您对研究结果的预期？
欧阳取长教授：
DB09研究背景与研究设计
基于DB01、DB02、DB03和DB07研究奠定的基础，在更大型研究中探索T-DXd一线治疗疗效势在必行。当前HER2阳性转移性乳腺癌一线国际标准治疗为THP方案（紫杉类+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗），DB09研究以THP方案为对照组，头对头比较了T-DXd±帕妥珠单抗与一线标准治疗THP的疗效和安全性。该研究也是首个对比T-DXd±帕妥珠单抗和一线标准治疗THP方案的Ⅲ期临床研究，具有重大的临床意义[9]。
DB09研究在全球284个研究中心共招募了1157例患者，按照1:1:1随机分为三组：T-DXd+安慰剂组、T-DXd+帕妥珠单抗组和THP组。分层因素包括既往治疗状态（新发转移 vs 早期进展）、HR状态及PIK3CA突变状态。主要终点为盲态独立中心评估（BICR）的PFS，次要终点涵盖研究者评估的PFS、OS、ORR、缓解持续时间及安全性等多维度指标[9]。
DB09研究参与体验与结果展望
湖南省肿瘤医院乳腺内科作为DB09在中国的研究中心之一，我们非常荣幸可为其贡献中国力量。从参与DB09研究的体验来看，该研究入组速度非常快，在我们中心入组的患者中，也观察到了患者ORR和PFS大幅改善。这提示T-DXd可能突破现有标准治疗的局限，为HER2阳性晚期乳腺癌患者带来一线治疗新选择。
据悉DB09研究已取得阳性结果，与THP相比，T-DXd联合帕妥珠单抗作为HER2阳性转移性乳腺癌患者的一线治疗方案，可为患者带来具有高度统计学意义且临床意义重大的PFS改善[1]。
并且在所有预先设定的患者亚组中，接受T-DXd联合帕妥珠单抗治疗的患者均获得PFS改善。虽然在此次中期分析时，OS数据尚未成熟，但与THP组相比，T-DXd+帕妥珠单抗组已经显示出OS获益趋势。因此，我们非常期待2025年ASCO大会上DB09研究详细数据的公布，尤其是亚组分析数据及安全性数据。
此外，对比T-DXd单药与THP方案的第二组仍处于盲态，将继续进行直至完成最终的PFS分析。临床对此也十分期待，希望未来DB09研究可为临床决策提供更加全面循证证据。
未来展望：从晚期格局重塑到早期治疗探索的全程管理布局
医脉通：DB09研究结果可能带来哪些临床变革？T-DXd在HER2阳性乳腺癌领域的未来研究方向如何？
欧阳取长教授：
DB09研究将有望为HER2阳性晚期乳腺癌治疗格局带来变革
T-DXd作为新一代抗HER2 ADC，在HER2阳性晚期乳腺癌的治疗中展现出独特的优势。基于DB03研究，T-DXd已成为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的标准推荐。作为将治疗线数再次前移的DB09研究，其研究设计自公布以来，备受乳腺癌领域学者关注。虽然目前DB09研究中T-DXd联合帕妥珠单抗的具体疗效数据尚未公布，但其已获得积极结果，说明T-DXd联合帕妥珠单抗将有望成为一线治疗新标准。同时DB09研究也有很大可能推动T-DXd在晚期一线治疗中适应证的获批以及乳腺癌相关诊疗指南的更新，从而再次改写HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局。
未来需进一步探索T-DXd经治患者的后续治疗选择
尽管T-DXd在延长PFS方面表现优异，但对于晚期乳腺癌患者来说，随着治疗时间的延长，治疗耐药和疾病进展不可避免。现如今T-DXd已广泛应用于临床实践，未来也将有望基于DB09研究用于一线治疗。基于此，关于T-DXd耐药机制以及经治患者的后续治疗选择的探索，是目前乳腺癌领域的研究热点之一。
如T-DXd等ADC的耐药机制主要涉及药物识别、递送及载药释放等环节，这与传统抗HER2单抗或酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的耐药机制存在差异，因此也存在序贯用药的可能性。此外由于ADC耐药机制涉及不同环节，因此对于部分耐药患者来说，序贯使用不同载药的ADC药物也可能是一种有效的应对策略。
DB03研究的探索性分析也为T-DXd经治患者的治疗选择提供了重要参考。DB03研究中，T-DXd组患者在停止研究治疗后，69.6%接受了包括曲妥珠单抗、
此外，DB09研究的次要终点中也包括PFS2分析，因此我们也很期待DB09研究中PFS2数据的公布，以进一步指导未来T-DXd联合帕妥珠单抗经治患者的后续治疗选择。
T-DXd已开启早期治疗新征程
T-DXd向早期治疗的拓展已开启新征程，比如Ⅲ期DB05研究头对头比较了T-DXd与T-DM1在HER2阳性乳腺癌辅助强化治疗中的疗效和安全性；DB11研究则是聚焦新辅助治疗，探索了T-DXd单药或序贯THP方案，对比剂量密集型多柔吡星和
结语
T-DXd凭借其独特的作用机制与循证医学证据的积累，正逐步实现从HER2阳性晚期乳腺癌的后线治疗到一线治疗甚至是（新）辅助治疗的战略升级。作为首个评估T-DXd用于HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的Ⅲ期临床研究，DB09研究数据的公布或将引领HER2阳性晚期乳腺癌迈入一线ADC时代。与此同时，T-DXd在早期乳腺癌治疗领域探索的同步推进，也预示着HER2阳性乳腺癌的治疗将进入精准化、全程化的新阶段。期待2025年ASCO公布的DB09研究详细数据，可为HER2阳性晚期乳腺癌带来治疗新变革，并为更多患者带来长生存新希望。
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