前言
2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会将于9月13日-17日在西班牙巴塞罗那召开。ESMO大会涵盖基础研究、转化研究以及最新临床研究进展，将为临床实践、多学科讨论等提供广阔、卓越的学术平台。
目前，临床中针对
研究背景
赛沃替尼是一种高选择性的口服MET酪氨酸激酶抑制剂，在我国已被批准用于治疗METex14改变型非小细胞肺癌。一项II期研究（NCT04923932）探索了赛沃替尼在METamp型GC/GEJC患者二线及以上治疗中的应用，2023年AACR年会中研究者汇报的结果显示2，600/400 mg QD和300/200 mg BID赛沃替尼治疗队列的确认客观缓解率（cORR）分别为41.7%和30%，疗效令人振奋。在此，研究者基于cfDNA样本对基线、治疗中和疾病进展（PD）的MET基因改变情况进行了事后分析，进一步揭示了其与临床治疗效果之间的联系。
研究方法
该研究是一项单臂、多队列、多中心、开放标签、II期临床研究，研究的纳入标准为二线及以上的METamp型GC/GEJC患者，主要终点为独立审查委员会（IRC）评估的ORR。研究者在给药前、第三个给药循环的第1天（C3D1）和PD时前瞻性收集了患者的血浆样本，并通过二代测序（NGS）检测了患者的MET基因和其他体细胞基因改变情况。
研究结果
截至2023年1月20日，分析共纳入34例肿瘤组织存在METamp的GC/GEJC患者，其中的22例患者（65%）在基线cfDNA样本中检测出METamp。33例患者同时经cfDNA NGS和荧光原位杂交（FISH）确认存在METamp，其cfDNA MET检出率与MET FISH基因拷贝数（GCN）存在正相关。
22例基线cfDNA存在METamp的患者cORR为55%，12例基线cfDNA不存在METamp的患者cORR为8%，前者的cORR表现出更优的趋势。9例基线cfDNA存在METamp的患者提供了C3D1时的cfDNA样本，其中8例检测出METamp清除。14例患者提供了PD时的cfDNA样本，7例存在继发性MET突变，其中2例患者并发其他驱动基因突变。此外，在临床PD前，1例患者检测出继发性MET突变。
研究结论
针对该研究的事后分析表明，肿瘤组织MET-GCN较高的患者更易检测出基线cfDNA中的METamp，且这一表现可能与更佳的ORR改善相关。大多数基线cfDNA存在METamp的患者在赛沃替尼治疗期间发生了METamp清除，继发性MET突变可能是此类患者中最为显著的获得性耐药机制。研究者建议，鉴于本次分析的样本量有限，未来应基于更大的样本量进行进一步分析。
专家点评
1980年，人类首次将肝细胞生长因子酪氨酸激酶受体编码基因（MET）鉴定为原癌基因。后续研究发现MET信号通路异常在不同肿瘤中致癌机制不尽相同，颇为复杂。2011年首款c-MET抑制剂
如何精准遴选病人是治疗MET扩增胃癌的首要难题。FISH，即荧光原位杂交技术，是业内公认的组织c-MET基因扩增检测的金标准。然而胃癌患者所能提供的组织切片往往来源于几年前
如何解决耐药是治疗MET扩增胃癌的重要难题。MET抑制剂耐药机制在胃癌中鲜有研究。ESMO赛沃替尼治疗胃癌的转化研究结果揭示了50%疾病进展的患者存在二次MET突变，如Y1228N/H/Y/V和Y1230C/H；28%的患者获得了潜在肿瘤驱动基因（EGFR、KRAS、FGFR2、MYC、TP53）的改变。此外，2020 ASCO上还报道了Met基因再次扩增也是赛沃替尼治疗胃癌耐药的重要机制。除上述继发耐药外，MET基因异常还存在原发共突变/共扩增的情况，如KRAS突变、MDM2扩增、CDK4扩增等。ESMO结果提示赛沃替尼作为IB型MET抑制剂的耐药突变位点与其他类型的 MET-TKI不同，故可以交叉使用，从而大大降低耐药性，提高疗效。赛沃替尼还可以联合HGF/MET信号通路的多重阻断，或者联合活化的旁路信号通路抑制剂（如EGFR抑制剂、FGFR抑制剂、KRAS抑制剂等）治疗MET扩增胃癌，以克服耐药并发挥协同效应。
迄今，尚无MET抑制剂获批治疗MET扩增胃癌。相关的II/III期临床试验甚少。赛沃替尼在胃癌研究领域的临床研究，初步结果提示有较好的疗效，目前转化医学研究助力发现、回答并解决潜在的临床问题。期待正在进行的赛沃替尼注册研究暂获更多有意义有价值的研究成果，为MET扩增胃癌患者带来新的治疗方案和策略。
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