2024年欧洲肿瘤内科学会年会（2024 ESMO）已于9月13日至9月17日在西班牙巴塞罗那隆重召开。届时来自全球肿瘤领域的学者共聚一堂、分享肿瘤诊疗的最新研究进展。值此会议之际，由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士和江苏省人民医院殷咏梅教授共同牵头的III期OptiTROP-Breast01临床研究最新数据入选大会壁报展示，医脉通邀请殷咏梅教授对该研究内容做出精彩点评，现整理如下，与您共享。

研究背景

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种高侵袭性的乳腺癌亚型，具有治疗选择有限且预后不良的特点。sac-TMT（MK-2870，SKB264）是一种靶向TROP2的抗体药物偶联物（ADC），由Kthiol（嘧啶-硫醇）连接子与新型拓扑异构酶l抑制剂偶联开发，药抗比（DAR）为7.4。

图1. sac-TMT的结构

lll期OptiTROP-Breast01研究结果表明，与化疗相比，接受sac-TMT治疗的患者在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面均获得统计学和临床意义的改善。在既往经历多线治疗的TNBC患者中，还观察到sac-TMT组患者的客观缓解率（ORR）高于化疗，且无论TROP2表达状态如何。

目前早期和一线转移性TNBC的标准治疗包括基于PD-（L）1的免疫疗法。本次大会公布了OptiTROP-Breast01研究的探索性分析结果，包括sac-TMT与医师选择的治疗（TPC）在既往接受或未接受过PD-（L）1抑制剂治疗患者中的疗效和安全性数据。

研究方法

OptiTROP-Breast01是一项随机对照、开放标签、多中心的III期研究，旨在评估sac-TMT与TPC在既往接受或未接受过PD-（L）1抑制剂治疗的局部晚期或转移性TNBC患者中的疗效和安全性。患者入组后以 1：1 随机化，分别接受sac-TMT（5mg/kg，IV，每两周一次）或TPC（艾立布林、长春瑞滨、卡培他滨或吉西他滨）治疗，直至疾病进展、出现无法接受的毒性或停药。主要终点为盲法独立中心（BICR）根据RECIST V1.1评估的PFS，次要终点包括OS、研究者评估的PFS、ORR、缓解持续时间（DOR）和安全性。

图2. OptiTROP-Breast01研究设计

研究结果

01、 基线特征

在本次探索性分析中，sac-TMT组和TPC组分别有24.6%（32/130）和27.1%（36/133）的患者既往接受过PD-（L）1抑制剂治疗，组间的基线特征总体平衡（表1）。

表1. 基线特征

02、疗效

与接受TPC治疗的患者相比，接受sac-TMT治疗的患者ORR获益更高，无论患者是否曾接受过PD-（L）1抑制剂治疗（图3）。

图3. BICR评估的ORR结果

在既往接受过PD-（L）1抑制剂治疗的患者亚组中，sac-TMT组的中位PFS为5.6个月，TPC组为2.7个月，风险比（HR）为0.31（95% Cl;0.17-0.54）（图4）。

图4. 既往接受过PD-（L）1抑制剂治疗亚组PFS结果

在既往未接受过PD-（L）1抑制剂治疗的患者亚组中，sac-TMT组与TPC组的中位PFS分别为7.2个月和2.3个月（HR 0.34;95% CI 0.23-0.48）（图5）。

图5.既往未接受过PD-（L）1抑制剂治疗亚组PFS结果

03、安全性

在既往接受过 PD-（L）1 抑制剂治疗的患者中，sac-TMT组的中位治疗持续时间（DOT）为6.23个月（0.5-15.2），而TPC组为2.61 个月（0.2-8.5）。对于既往未接受过 PD-（L）1 抑制剂治疗的患者，sac-TMT 的中位DOT为5.16个月（0.5-15.2），而TPC为1.79个月（0.2-14.9）。两组治疗相关不良事件（TRAE）发生率相似（表 2）。

表2. 安全性总览

sac-TMT组和TPC组最常见的TRAE包括中性粒细胞计数减少、白细胞计数减少和贫血（图 6）。

图6. 最常见的TRAE（所有等级>30%）

研究结论

在本次探索性亚组分析中，在既往接受或未接受过PD-（L）1抑制剂治疗的患者中，接受sac-TMT治疗似乎显示出更好的PFS和ORR，与OptiTROP-Breast 01主要研究人群中观察到的结果一致，且接受Sac-TMT治疗具有可控的安全性。以上数据支持sac-TMT作为既往经过多线治疗（无论是否包括PD-[1]L抑制剂方案）的TNBC患者的有效治疗选择。

【殷咏梅教授深度解读】

sac-TMT优越的疗效源于创新的分子设计和技术。它由具有高亲和力和靶向性的人源化抗TROP2单抗，通过稳定性经过优化的CL2A连接子与自研毒素小分子T030（拓扑异构酶Ⅰ抑制剂）结合而成，具有三重抗肿瘤作用。首先，对pH敏感的连接子在酸性肿瘤微环境即可裂解释放T030。其次，sac-TMT被内吞进肿瘤细胞后通过酶切裂解释放T030。最后，T030还能透出细胞膜发挥“旁观者效应”杀伤周围肿瘤细胞。良好稳定性，高亲和力抗体、高DAR值、高活性毒素，三重抗肿瘤作用，成为sac-TMT强效抗肿瘤的基石。

sac-TMT剑指HER2阴性乳腺癌的全程治疗，志在改变治疗格局。从（新）辅助至晚期一线治疗阶段均有临床研究布局。早在2023年12月9日，sac-TMT用于既往至少接受过两种系统治疗（其中至少一种针对晚期或转移阶段）的不可切除局部复发或转移性TNBC患者的上市申请就已获得国家药监局受理；而OptiTROP-Breast01研究结果将进一步推动sac-TMT的在TNBC领域的获批进程，sac-TMT则有望成为中国首个获批的国产创新的TROP2 ADC。

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