前言

免疫治疗是恶性肿瘤治疗一个新的里程碑，为众多肿瘤患者带来了新的治疗希望。其中，免疫检查点抑制剂（ICI），是目前临床应用较为成熟的免疫治疗，成为了包括非小细胞肺癌（NSCLC）在内的多个瘤种的一线治疗药物。然而，这并未解决临床所面临的全部难题。以NSCLC为例，临床中约30%左右的患者初诊时为早期NSCLC[1]，相比于晚期NSCLC，此类患者更有希望得到“治愈”，因此临床对于早期NSCLC往往有更高的临床治疗目标。目前，PD-1/PD-L1抑制剂已在NSCLC治疗领域得到更广泛应用，这其中也包括早期NSCLC辅助治疗，辅助免疫治疗有何优势？其为患者带来了怎样的临床获益？医脉通邀请到上海交通大学医学院附属瑞金医院李鹤成教授，对此进行详细分析、点评。

5年OS率接近85%，阿替利珠单抗让“骨感”的现实变得“丰满”

对于早期NSCLC而言，手术治疗是其主要的治疗手段，也是为数不多可以帮助患者获得“治愈”的希望。然而正所谓“理想很丰满，现实很骨感”，临床中所有接受手术治疗的早期NSCLC患者，术后均面临着肿瘤出现复发、转移的风险，且与患者肿瘤分期呈正相关^[1]。不仅如此，传统辅助化疗为患者生存获益带来的提升十分有限，患者5年OS率仅提升5%左右，无法满足患者治疗需求^[2]。

辅助免疫治疗的出现，成功打破了这一僵局。目前，对于免疫治疗在早期NSCLC患者术后辅助治疗中的应用，临床已开展了多项探索研究。其中，IMpower010研究率先公布了数据结果，成为首个证实免疫辅助治疗早期可切除NSCLC显著获益的Ⅲ期随机对照研究_[3]。

IMpower010研究是一项随机、多中心、开放标签的Ⅲ期研究，比较了PD-L1抑制剂阿替利珠单抗与最佳支持治疗（BSC），用于ⅠB-ⅢA期[国际抗癌联盟（UICC）/美国癌症联合会（AJCC）分期系统第7版]NSCLC术后辅助治疗的疗效和安全性。2022世界肺癌大会（WCLC）报道的IMpower010研究总生存（OS）数据显示，阿替利珠单抗辅助治疗PD-L1 TC≥1% Ⅱ-ⅢA期NSCLC，5年OS率可达76.8%（图1），而在PD-L1 TC≥50%Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者中，其5年OS率进一步提升至84.8%，提示阿替利珠单抗辅助治疗可提升患者长生存获益，且与患者PD-L1表达水平呈正相关^[4]。

图1,2 IMpower010研究PD-L1 TC≥1%与PD-L1 TC≥50% Ⅱ-ⅢA期患者OS曲线

不仅如此，IMpower010研究亚组分析提示，手术类型、疾病分期与淋巴结侵犯等关键亚组中，患者OS获益趋势一致[4]。更为关键的是，2022年日本肿瘤内科学会（JSMO）年会上，研究人员公布的亚洲人群数据显示，在PD-L1 TC≥1% Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者中，亚洲人群亚组与整体人群同样具有一致的临床获益趋势（图3，4）^[4-6]。基于IMpower010研究，阿替利珠单抗目前已成为早期NSCLC术后辅助治疗的标准治疗方案之一。

图3,4 IMpower010研究全球与亚洲PD-L1 TC≥1% Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者DFS曲线

阿替利珠单抗长期安全性得到多方面印证，为国内患者提供全方位安全保障

由于独特的作用机制，PD-1/PD-L1抑制剂在发挥抗肿瘤作用的同时，也有可能为患者带来免疫相关毒副反应，但与PD-1抑制剂相比，PD-L1抑制剂的安全性相对更优，一项纳入36项随机临床研究探究不同ICI的毒性谱特征、毒性事件发生率的Meta分析显示，在5种ICI中，阿替利珠单抗具有最好的安全性^[7,8]。

IMpower010研究安全性数据显示，经过4年随访，患者3、4级治疗相关不良事件（TRAE）与特别关注不良事件（AESI）发生率分别仅有10.7%与7.9%（表1），在目前关于早期NSCLC免疫治疗的研究中，阿替利珠单抗的3-4级AE发生率相对较低。除此之外，阿替利珠单抗在亚洲人群中的安全性特征与全球人群基本一致，并且与已知的阿替利珠单抗安全性特征保持一致^[4-6]。

表1 IMpower010研究安全性数据

由于肺切除术后肺储备的预期减少，不同术式的选择对患者后续辅助治疗的影响同样值得关注。IMpower010研究对不同手术类型（全肺切除术/双叶切除术或肺叶切除术/袖状肺叶切除术）下阿替利珠单抗辅助治疗的安全性和耐受性进行了探索性分析。结果显示，不同的术式选择并不会增加患者AE的发生率，在PD-L1 TC≥1% Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者中，无论患者接受何种术式进行治疗均可考虑在辅助化疗后使用阿替利珠单抗治疗^[9]，这为其在国内临床的应用提供了有力支持。

专家点评

肺癌是我国发病率与死亡率第一的瘤种，其中约85%的患者为NSCLC，不同于晚期NSCLC，早期NSCLC患者的临床治疗目标更高。医生为患者争取长生存获益需考量的因素更为复杂，包括治疗模式的选择，患者肿瘤病理类型、分期、分子分型等，但最终目的均是为了延长患者生存时间和提升患者生活质量，为患者争取获得“治愈”的可能。因此在为患者制定治疗方案时需全面考虑治疗药物的疗效、安全性以及耐受性。

传统辅助化疗为患者带来的生存获益极为有限，且患者耐受性较差，无法满足患者的临床治疗需求。随着抗肿瘤治疗药物的不断发展，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的ICI逐渐改变了NSCLC的临床诊疗模式，其在晚期NSCLC领域的成功，使得临床看到了其应用于早期NSCLC的可能性。

IMpower010研究公布的OS数据显示，阿替利珠单抗用于PD-L1 TC≥1% Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者的辅助治疗，可进一步提升患者生存获益，患者5年OS高达76.8%，充分显示了辅助免疫治疗的优异疗效。更为关键的是，IMpower010研究多个关键亚组无病生存期（DFS）以及OS结果均展现出了一致的获益趋势，亚洲人群与整体人群获益趋势一致，这不仅拓宽了临床医生为患者制定治疗方案时的用药选择，也为国内早期NSCLC患者接受阿替利珠单抗辅助治疗增添了一份保障。

基于IMpower010研究，阿替利珠单抗已获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于检测评估为≥1%肿瘤细胞（TC）PD-L1染色阳性、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的Ⅱ-ⅢA期（UICC/AJCC分期系统第7版）NSCLC患者的辅助治疗。在《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2023》中，阿替利珠单抗被推荐用于PD-L1 TC≥1%的ⅡA-ⅢB期（T3N2M0）NSCLC患者术后辅助治疗，这也是目前指南中唯一获得Ⅰ级推荐的辅助免疫治疗药物[^10]，填补了此前免疫治疗在NSCLC术后辅助治疗领域的空白。

期待未来国内肿瘤临床工作者可以总结、积累更多阿替利珠单抗用于早期NSCLC辅助治疗真实世界数据，从而进一步验证阿替利珠单抗的优异疗效，并探索出与中国临床现状更为契合的治疗模式。虽然，目前距离真正治愈肿瘤仍然任重道远，但前途是光明的，相信终有一天医疗工作者可以攻破肿瘤难题。

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