RCC患者转移灶的分子改变表现
研究背景
RCC具有独特的转移扩散模式，常见的转移部位包括肺、骨骼和肝脏，较不常见的部位包括大脑、肾上腺和胰腺。当前研究显示，转移扩散的部位与患者的预后存在相关性，但由生物学驱动的特定器官趋向性尚未完全确定。研究者利用多机构的真实世界数据集，通过比对肾脏及各转移部位的分子表达水平，来评估患者的基因组改变情况和转录特征。
研究方法
研究者使用Caris Life Sciences认证的商用临床实验室改进修正案（CLIA）测定法，对来自肾脏和远处转移部位的RCC组织标本进行全外显子和转录组测序。根据IMmotion151转移性RCC亚型定义分子亚组，亚组由基因表达水平的加权平均值确定。根据转移部位进行分子分析和PD-L1表达（SP142）的评估。
研究结果
对来自653例患者的657组RCC样本进行了分子分析。患者中位年龄为62岁（范围14-90），大多数为男性（70.6%）。最常见的组织学类型是透明细胞RCC（n=509，占比77.5%），其次是乳头状RCC（n=63，占比9.6%）、嫌色细胞RCC（n=30，占比4.6%）、髓质RCC（n=8，占比1.2%）、集合管RCC（n=6，占比0.9%）和混合型RCC（n=41，占比6.2%）。标本来源包括肾脏（n=340，占比51.8%）、肺（n=75，占比11.4%）、骨骼（n=45，占比6.8%）、淋巴结（n=34，占比5.2%）、肝脏（n=28，占比4.3%）、内分泌腺（肾上腺、胰腺和甲状腺；n=23，占比3.5%）、脑/中枢神经系统（n=16，占比2.4%）和其他转移部位（n=96，占比4.6%）。患者其他基线特征如图1所示。
图1 患者基线特征
与肾脏相比，特定转移部位的多个基因突变率更高，包括PBRM1（骨为59.5%、内分泌腺为59.1%、肺为45.9% vs 肾为33.8%，p<0.05）和KDM5C（内分泌腺为27.8%、淋巴结为29.2%、软组织为35.3% vs 肾为9.3%，p<0.05）等。对转移部位标本与肾脏标本进行评估，分类为“血管/基质”的肿瘤在骨转移标本中比例明显更高（n=19，42.2% vs n=52，15.4%；p<0.0001），而分类为“补体/Ω-氧化”在肝转移标本中的比例明显更高（n=17,60.7%；vs n=48,14.1%；p<0.0001）。PD-L1表达水平方面，转移部位（范围6.8%-21.7%，胃肠道中为0%；p=0.09-0.99）与肾脏（16.6%）没有显著差异。患者肾脏及转移灶的基因突变情况如图2所示。
图2 患者肾脏及转移灶的基因突变情况
研究结论
在这一真实世界数据分析中，研究者证明了RCC转移部位之间分子表达的差异，并阐明了不同转移部位的肿瘤异质性表现的生物学基础。转移部位的特征性预测可能为晚期RCC的个性化治疗策略提供帮助，需要进一步的研究来验证研究者的这一发现。
嫌色细胞型RCC（chrRCC）与透明细胞型RCC（ccRCC）的综合基因组分析情况
研究背景
FLCN是一种与皮肤毛囊发育相关的抑癌基因。FLCN种系突变与遗传性chrRCC的Birt-Hogg-Dube（BHD）综合征的发病相关。通过比较chrRCC和ccRCC的基因组序列，我们评估了临床散发性chrRCC的FLCN突变情况。
研究方法
对108例chrRCC和2110例ccRCC进行基于杂交捕获的综合基因组分析（CGP），以评估所有类别的基因组改变（GA）。通过DNA测序测定肿瘤突变负荷（TMB），选取114个基因座测定微卫星不稳定性（MSI）。通过IHC评估PD-L1的表达。
研究结果
与ccRCC患者相比，chrRCC患者中女性更为常见，且chrRCC患者的年龄更小（p<0.0001）。在chrRCC病例所提交的临床记录中，均未体现BHD综合征的体征。FLCN GA仅在2.3%的ccRCC病例中表现，37%的GA被认为是生殖系改变。chrRCC中未见体细胞或生殖系的FLCN GA。与chrRCC相比，ccRCC中的GA/肿瘤比略高（3.6 vs 2.4；NS）。chrRCC中更常见的GA位点包括TP53、RB1和PTEN。ccRCC中更常见的GA位点包括VHL、BAP1、PBRM1、SETD2、CDKN2A/B、ARID1A、NF2、PIK3CA和TERT。用于预测免疫检查点抑制剂（ICPI）反应的生物标志物在两组中都不常见，两组的TMB水平均较低，但ccRCC患者的中位TMB水平比chrRCC患者略高。IHC显示，无论是低染色水平下的中度PD-L1表达还是高染色水平下的最小PD-L1表达，在chrRCC组中均略有增加。结果如图3所示。
图3 研究结果
研究结论
与家族性chrRCC发病率相关的FLCN突变与散发性chrRCC的发病率无关。散发性chrRCC与ccRCC具有基本不同的基因组谱，可能含有一些“可靶向”的GA。在RCC中预测ICPI反应仍是一件有挑战性的事情，chrRCC中的PD-L1表达水平略高，而ccRCC中PBRM1 GA率和TMB水平更高。
参考文献
1. Rana R. McKay, Pedro C. Barata, Andrew Elliott, et al. Molecular alterations across sites of metastasis in patients with renal cell carcinoma (RCC)[J]. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 6; abstr 287)
2. Gennady Bratslavsky, Andrea Necchi, Philippe E. Spiess, et al. Comprehensive genomic profiling (CGP) of chromophobe renal cell carcinoma (chrRCC) compared with clear cell RCC (ccRCC): Impact of FLCN genomic alteration (GA) status[J]. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 6; abstr 292)
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