作者：陶飞，顾卫东，复旦大学附属华东医院麻醉科
全麻药物作用于中枢神经系统，可逆性地引起意识、感觉和神经反射消失。意识消失作为全麻最重要的特征，机制目前仍未明确。
丙泊酚与突触后膜的γ-氨基丁酸A型(γ-aminobutyric acid type A， GABAA)受体结合，引起氯离子内流，使突触后神经元超极化，介导神经元兴奋性降低。同时，丙泊酚对N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid receptor， NMDA)受体有轻度抑制作用。丙泊酚诱导意识消失的神经脑网络机制尚未明确，
1.脑电功率谱改变
脑电图本身是一种时间序列信号，早期的时域分析主要是对脑电图信号的波形进行分析，关注脑电图振幅随时间推移发生的变化，但通过时域分析得到的信息较为单一，频域分析通过快速傅里叶变换，可以将时间函数转变为频率函数，描述脑电信号能量与频率之间的关系。
丙泊酚诱导意识消失期间，脑电图中可以观察到δ频段和α频段的功率增加。意识消失后15 min， α频段功率的增加主要集中于额区，δ频段功率的增加则主要分布于颞区和顶区，这些变化可随着意识的恢复而恢复。Akeju等研究表明，丙泊酚与
慢-δ振荡是丙泊酚导致意识消失的标志性脑电变化。应用丙泊酚1.5～2.5 mg/kg进行麻醉诱导，脑电图会在10～30 s内从清醒状态的高频低幅β振荡和γ振荡转变为高幅慢-δ振荡。这种慢-δ振荡的振幅可能是清醒状态下β振荡和γ振荡的5～20倍。抑制性GABA能神经元诱发慢-δ振荡的机制可能涉及从脑干觉醒中枢到皮层兴奋性信号输入的中断。
α振荡是丙泊酚导致意识消失的另一标志性脑电变化。清醒闭眼状态时，在大脑枕部也可以记录到α振荡。但与清醒闭眼状态不同，丙泊酚麻醉时的α振荡起源于额部，在额部的振幅也更大，这可能是因为丙泊酚能够引发丘脑和皮层高度同步的α振荡，干扰丘脑皮层环路的信息传递，导致意识消失，随着丙泊酚浓度增加，α振荡由额部扩展到大脑其他区域。当患者苏醒时，慢-δ振荡和α振荡逐渐被β和γ振荡取代。因此，目前常用慢-δ振荡和α振荡作为判断全麻意识消失和恢复的指标。
Guldenmund等研究表明，α振荡前部化与意识消失有关。在正常人清醒闭眼状态下，枕区可以观察到中高度空间连贯的α振荡；意识消失后，枕区的α振荡前移至额区，α振荡前部化表明大脑前后区连接减弱。额叶皮质与认知方面(如注意力及工作记忆等)密切相关，额叶皮质与广泛的大脑区域存在连接。因此，大脑前后区连接的减弱与意识水平下降具有相关性。
自然睡眠和全麻状态下均存在慢-δ振荡，但两种状态下的振荡存在一定差异。首先，在正常睡眠状态下，梭形波的功率在慢波正向斜率期间会增加，这可能与睡眠中的记忆巩固过程有关。然而，这种睡眠状态下梭形波与慢波之间的联系在丙泊酚麻醉时少见。其次，丙泊酚慢波缺乏睡眠慢波的左右不对称性，而且丙泊酚慢波的起源点更为分散，包括后颞叶和枕叶皮质等区域，这可能是由于丙泊酚作用于整个大脑神经元上的GABA受体，不能精确模拟睡眠时大脑的神经调节模式。
2.脑电复杂度改变
由于大脑活动存在固有的非线性特性，属于复杂系统范畴。目前复杂度的相关指标主要采用信息理论及符号动力学理论的原理进行分析。
信息理论中，“熵”常用来表示系统的非规则程度，如近似熵。近似熵是一种用于量化时间序列波动的规律性和不可预测性的非线性动力学参数，时间序列复杂性越大，近似熵也越大。苏克阳等研究表明，随着丙泊酚血浆浓度的升高，BIS和脑电近似熵的值均降低，脑电近似熵在改良镇静/警觉评分0～1分时仍有显著性差异，而BIS无显著性差异，提示近似熵在患者失去意识后仍能准确反映麻醉深度，更适合表征丙泊酚麻醉的意识水平变化。
基于符号动力学的Lempel-Ziv复杂度是一种常用的非线性指标，对噪声不敏感，通过计算脑电图信号非冗余模式的数量，Lempel-Ziv复杂度可反映序列的无序程度。与深麻醉状态比较，清醒状态脑电更为复杂。
Boncompte等研究表明，丙泊酚引起的意识水平变化与Lempel-Ziv复杂度变化之间具有非线性关系，在低剂量丙泊酚镇静状态下(丙泊酚效应室浓度为0.6 g/ml)，Lempel-Ziv复杂度增加，在额区最为明显。该研究结果与Li等研究结果相似，在
反常兴奋是一个进展迅速的过程，症状的严重程度因人而异，而且尚无确切的诊断标准。因此，丙泊酚引起反常兴奋的机制尚未明确，目前主要有以下几种解释：丙泊酚可以使慢钾离子电流减小，将神经元之间的同步状态去同步化；低剂量丙泊酚可以加速钠通道激活，麻醉加深时钠通道失活加速；丙泊酚引起苍白球到丘脑的抑制性信号输入减少，导致丘脑到皮质的兴奋性输入增加。
3.大脑微状态改变
微状态分析通过将脑电图的时间信息与空间信息结合，并测量皮层电位地形图的动力学来研究大规模神经网络。脑电微状态分析是研究许多认知过程神经特征的重要方法。脑电微状态是短时的拟稳定状态，在此期间全局地形图相对固定，典型的微状态有五种，即微状态A、B、C、D和F。
Li等研究表明，由清醒状态到丙泊酚镇静的过程伴随着微状态A、B和F能量增加，特别是在全脑δ频段、额叶α频段和β频段，提示丙泊酚镇静过程不仅涉及初级视觉和听觉网络，还有更高阶的网络发生了改变。除了分析微状态的基本特征，研究微状态的序列复杂度可以进一步获取不同意识状态下的全脑网络特征。
Artoni等研究表明，在丙泊酚轻度镇静时，微状态的持续时间缩短、出现频率和序列复杂度增加，随着丙泊酚剂量的增加，微状态的持续时间延长、出现频率及序列复杂度降低，形成一个独特的“U”形，这可能与低剂量丙泊酚引起的反常兴奋有关。该研究结果支持麻醉状态下大脑处于亚稳态的观点，即大脑在有序和混乱之间保持平衡，以便灵活地在两种状态之间相互转换。
4.脑网络功能连通性改变
全麻药物引起意识消失的研究开始关注功能性脑动力学和连接模式的改变。功能连接分为两种：一种是没有方向的无向连接，如基于相干或相位的相锁值、相位滞后指数等指标；另一种是有方向的特殊功能连接，也叫有效连接，如格兰杰因果关系和转移熵。
相干是指在特定频率下两个信号之间的相关程度，1表示在该频率下两个信号完全相关，0表示不相关。相位滞后指数是一种功能连接衡量指标，基本不受参考电极选择以及容积传导效应的影响。
Duclos等研究表明，在清醒基线和意识恢复时期，加权相位滞后指数在颞叶、顶叶和枕叶区域表现出最强的连通性。在轻度镇静期间，连通性有轻微的整体下降，但枕区连通性仍是最强。无意识期间沿大脑中线和颞下回区域的额叶和中央区连通性增加。
格兰杰因果关系是由著名经济学家格兰杰提出的一种因果分析方法，通过观察一个变量的历史值是否能够为另一变量的未来值提供有用信息，从而确定时间序列中存在的因果关系。在脑电中应用格兰杰因果关系可以研究某脑区信息是否对目标区域的脑电图序列有影响，但这方面的研究结果并不一致。
Nicolaou等通过研究格兰杰因果关系表明，前后扣带皮层之间的双向连接在12～25 Hz和25～40 Hz的频率范围内增强。而Pullon等研究表明，所有频段的格兰杰因果关系均下降，在受试者失去
5.脑网络拓扑特征改变
大脑并非是一个完全的随机网络或规则网络，而是一个具有“经济性”的小世界网络，其特征路径长度L更短，聚类系数C更大。图论主要用于描述和分析由点、线构成的网络的局部及整体特征，作为一种重要的数学工具，目前主要应用于复杂网络分析领域，可以定量描述大脑组织的连接性，因此成为复杂脑网络研究的热点。大脑中的各个神经区域代表“点”，而区域之间的关系代表“边”。
解剖和功能连接的网络特性能够揭示大脑平衡功能分离和全局整合的效率，丙泊酚诱导意识消失的核心网络特征为信息整合效率降低。然而，在丙泊酚给药期间，即使局部功能连接发生了明显变化，全局小世界特性似乎未被破坏，其中机制目前尚未明确。同样，Lee等研究表明，即使在全麻期间意识水平降低，大脑网络连接也发生了一些局部改变，但是大脑会发生网络的重构，以维持一个全局无标度组织，在该网络中大部分“普通”节点的连接不多，而少数“热门”节点拥有很多连接，即存在枢纽节点(具有最高度中介性和中介中心性的节点)。
Lee等研究表明，丙泊酚输注后，平均路径长度、集群系数以及模块度增加，提示丙泊酚麻醉使全局信息传递效率降低、大脑功能发生改变，与功能连通性比较，以上拓扑特性指标与意识水平的相关性更高；同时，枢纽节点的位置也由顶叶向额叶发生前移。枢纽结构类似于一个机场系统，是大脑小世界网络的特征，能保证信息以最经济的方式来传递。枢纽结构的适应性重构表明，丙泊酚可使大脑信息传递能力下降，但功能脑网络仍旧保持着全局整合与局部分离之间的平衡。
6.小 结
随着神经认知科学的不断发展，脑电图等技术在全麻中枢神经机制的研究中作用愈发重要。全麻状态下的脑电图变化可以在一定程度上反映大脑的抑制水平，脑电衍生指标如BIS及熵指数在临床上广泛用于麻醉深度的评估。丙泊酚不仅可以引起脑电慢-δ和α振荡等频谱特征改变，而且会对脑网络微状态、复杂度、功能连通性及拓扑特征产生影响。
大脑是一个高效的复杂网络，与麻醉药物分子机制比较，功能脑网络的研究才处于起步阶段。人工智能技术快速发展，机器学习算法可用于自动提取数据特征，对信息进行分类，也开始在全麻机制研究中应用。随着脑电分析技术的日趋完善，将有助于进一步阐明全麻药物的作用机制，同时为麻醉深度监测仪器的研发提供新的依据。
来源：陶飞,顾卫东.丙泊酚诱导意识消失的脑电机制[J].临床麻醉学杂志,2024,40(05):532-535.
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