作者：任启阳，魏义勇，王海英，遵义医科大学附属医院麻醉科

吸入麻醉药同时具备镇静、镇痛和肌肉松弛作用。因此，在刺激小、持续时间短的手术或诊疗操作中，可仅选用吸入麻醉药。同时，针对肥胖、老年、肝和肾功能障碍患者，也可以优先选择吸入麻醉药。吸入麻醉药敏感性的差异，不仅与麻醉深度密切相关，同时还关系到患者的术后结局。

吸入麻醉药敏感性增加，容易导致麻醉过深，抑制循环，导致苏醒延迟、神经功能受损，甚至增加患者死亡率。患者对吸入麻醉药的敏感性降低，在麻醉中可能导致麻醉过浅，出现术中知晓，干扰手术操作，引起循环系统、神经系统并发症，甚至导致死亡。然而，目前对于吸入麻醉药物敏感性的机制，并不十分清楚。

研究发现，实验动物以及人类对吸入麻醉药存在敏感性差异，一些基因突变与果蝇、线虫和小鼠等实验动物以及人类对吸入麻醉药的敏感性有关。研究表明，离子通道或受体、代谢物、线粒体功能等影响实验动物或人对吸入麻醉药的敏感性。以这些方向为突破口，有望进一步揭示吸入麻醉药敏感性的机制以及全身麻醉机制。鉴于此，本文将从基因突变、离子通道或受体、代谢物、线粒体功能等方面，对吸入麻醉药敏感性的机制做一介绍。

1. 吸入麻醉药敏感性与基因突变

1.1 吸入麻醉药敏感性与非线粒体相关基因突变

突触融合蛋白(syntaxin)是一种在突触前区参与突触小泡泊靠与融合的蛋白质，不同基因缺失均可导致syntaxin 1A蛋白突变，然而不同基因缺失却使得果蝇对异氟烷的敏感性有明显差异，例如syxKARRAA缺失致syntaxin 1A蛋白突变，果蝇表现为对异氟烷敏感，而syxH3-C缺失致syntaxin 1A蛋白突变，果蝇却表现为对异氟烷耐受，其机制可能与异氟烷靶向突触释放和睡眠通路有关。

敲除shank3基因或者使其突变，小鼠对异氟烷的最低肺泡有效浓度(minimum alveolar concentration， MAC)和半数有效浓度(median effective concentration， EC50)明显降低，因此，小鼠对异氟烷的敏感性增加，其机制可能与中枢神经系统中NR1和PSD95基因表达降低有关。

js127是乙酰胆碱酯酶-1的一个等位基因，在线虫编码腺苷酸环化酶，js127基因突变能增加一磷酸腺苷的水平。有学者通过测量成年线虫的移动情况来判断其对异氟烷的敏感性，发现js127基因突变的线虫EC50是野生型线虫的3倍，因此其对异氟烷的敏感性显著增加。可见，某些基因突变与实验动物对吸入麻醉药的敏感性有关。

有研究以500例腹部手术患者为对象，以筛选出的对七氟烷具有敏感差异性的患者的静脉血进行全外显子组测序(WES)后，发现4个基因，共8个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism， SNP)位点：即FAT2(SNP rs174272、rs174271和rs174261)、ADI1(SNP rs117278)、NEDD4(SNP rs70048、rs70049和rs70056)和FOXRED2(SNP rs144281)，与患者对七氟烷的敏感性有关。

1.2 吸入麻醉药敏感性与线粒体相关基因突变

文献报道，敲除小鼠线粒体复合体I的亚基NDUFS4，小鼠对吸入麻醉药的敏感性显著增加，其MAC值降低超过50%，这是目前在整体动物水平上观察到的吸入麻醉药效价变化最大的动物实验。文献显示，gas-1基因是编码线粒体复合体I的一个亚基，gas-1基因突变会影响线粒体的功能。以线虫为研究对象，发现氧化磷酸化和ATP的生成本身与吸入麻醉药的镇静作用无关。

然而在gas-1基因突变的情况下，氧化磷酸化和ATP的生成却可以增加线虫对吸入麻醉药的敏感性。可见，氧化损伤引起线粒体的功能改变，与线虫对吸入麻醉药的敏感性有关。另有研究显示，线粒体复合体Ⅰ中的gas-1基因和线粒体复合体Ⅱ中的mev-1基因均参与了线粒体呼吸链的电子传递过程，这两个基因突变均会影响线粒体的功能，进而影响线虫对吸入麻醉药的敏感性，提示线粒体复合体Ⅰ及线粒体复合体Ⅱ对实验动物的行为学有影响，这与吸入麻醉药的器官保护作用机制相似。

2. 吸入麻醉药敏感性与离子通道或受体

2.1 吸入麻醉药敏感性与离子通道

在可兴奋细胞，双孔钾通道(K2P)对于背景钾电流极为重要，K2P由两个亚基构成，每一个亚基都有4个跨膜区域和两个孔排列构成。大量的研究表明，双孔钾通道(K2P)参与了吸入麻醉药敏感性的作用机制。

TRESK通道是一种K2P通道亚型，有研究通过同源重组的方法敲除小鼠体内的TRESK通道，利用形态学和行为学的方法评估TRESK通道敲除小鼠与野生型小鼠对吸入麻醉药敏感性的差异，发现与野生型小鼠比较，TRESK通道敲除小鼠增加了对疼痛的敏感性，增加了MAC值，可见TRESK通道与小鼠对异氟烷的敏感性有关，该研究还证明TRESK通道是吸入麻醉药的作用靶点。

TREK1是研究最透彻的K2p通道，在神经保护、麻醉、疼痛和抑郁的细胞机制中具有关键作用。最新的研究显示，TREK-1和TREK-2基因敲除小鼠对氟烷或异氟烷没有抗性，这表明TREK通道缺失不会改变小鼠对吸入麻醉药物的敏感性，那么对吸入麻醉药敏感性的影响，可能是由其他通道发挥这种作用。

在中枢和外周神经系统中，Nav1.6 离子通道是主要的电压门控钠离子通道，由Scn8a基因编码。Nav1.6离子通道在持续和复活电流的产生中发挥重要作用，它在小鼠整个大脑中均有表达，如小脑、海马、前额叶皮质和基底节等。

有研究利用Scn8amedJ/medJ和Scn8a9J/9J突变的小鼠，降低Nav1.6离子通道的活性后，吸入麻醉药诱导小鼠致意识消失，观察小鼠翻正反射消失时对异氟烷和七氟烷的浓度需求，发现Nav1.6离子通道活性降低的小鼠对吸入麻醉药的敏感性显著增加。可见，Nav1.6离子通道参与了小鼠对吸入麻醉药的敏感性机制，且该通道可能是吸入麻醉药的作用靶点。

2.2 吸入麻醉药敏感性与受体

有学者以犬为研究对象，发现随着年龄的增加，谷氨酸受体的变化与犬对吸入麻醉药敏感性增加有关。他们还发现2～3岁的犬，异氟烷的MAC值约为1.82%，11岁的犬，异氟烷的MAC值约为1.45%。进一步研究发现，老龄犬在大脑皮质和海马区域的谷氨酸和地佐环平与N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的结合位点减少，可能与实验动物的MAC值有关，这或许是实验动物对吸入麻醉药敏感性有差异的原因之一。

Varnäs等在正电子发射断层扫描研究中意外观察到代谢性谷氨酸受体5(mGluR5)放射性配体，可能与单胺氧化酶-B具有亲和力，两者的结合可能对七氟烷麻醉敏感，由此可见七氟烷麻醉能抑制灵长类动物脑中放射性配体与单胺氧化酶-B的结合，这可能和七氟烷作用及敏感性机制相关。研究证实甘氨酸受体也是吸入麻醉药发挥麻醉效应的靶点之一。综上可见，某些受体功能的影响与实验动物对吸入麻醉药的敏感性有关。

3. 吸入麻醉药敏感性与代谢物

有学者以猴为研究对象，发现七氟烷麻醉2 h后，其血清中多不饱和脂肪酸的脂质种类明显减少，机体呈现炎症反应状态，表明七氟烷麻醉扰乱了脂质代谢。有研究通过七氟烷麻醉致患者意识消失，利用脑电图(EEG)、正电子发射断层扫描和功能磁共振技术，观察到七氟烷麻醉影响了患者脑血流，改变了额叶、下丘脑等部位的代谢物和代谢连接。

可见，机体全身或者局部组织代谢物的变化可能涉及到七氟烷的麻醉机制。谷氨酸是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质之一，参与吸入麻醉药的作用机制。有研究显示，间歇性低氧暴露通过增强脑部O-GlcNAc依赖的谷氨酸—谷氨酰胺循环调控，降低了小鼠对七氟烷麻醉的敏感性。由此可见，谷氨酸和其相关代谢可能与实验动物对吸入麻醉药的敏感性有关。

有研究以500例腹部手术患者为研究对象，通过代谢组学技术，对高敏、低敏组患者麻醉前及手术开始2 h时间点的血浆进行检测发现：L-谷氨酰胺、焦谷氨酸、L-硒代半胱氨酸，以及鞘氨醇的含量与患者对七氟烷的敏感性有关。可见，代谢物的变化影响了人对七氟烷的敏感性。

一氧化氮(NO)在中枢神经系统是一种神经递质，调节全身麻醉相关的受体，包括γ-氨基丁酸(GABA)、NMDA和乙酰胆碱受体。NO可作用于多种下游靶点，包括鸟苷酸环化酶(GC)，激活NO和GC能够产生鸟嘌呤核苷酸(cGMP)。cGMP是一种第二信使，在哺乳动物大脑，cGMP能够调节突触的可塑性。有研究通过观察异氟烷致小鼠翻正反射消失和翻正反射恢复时的异氟烷浓度需求，发现NO-cGMP 信号通路与小鼠对异氟烷的敏感性有关。

4. 吸入麻醉药敏感性与线粒体功能

吸入麻醉药已被证实可通过影响线粒体的功能，进而发挥器官保护作用。在一项动物实验中发现，线粒体复合物Ⅰ的抑制是吸入性麻醉剂敏感性差异的重要机制。在一项临床研究中选取91例6月龄至16岁的儿童进行线粒体疾病的诊断性肌肉活检术，以七氟烷作为唯一镇静药物进行麻醉与维持，发现维持在相同麻醉深度下线粒体复合物I缺陷患者所需要的呼吸末七氟烷浓度明显低于其他线粒体缺陷患者和正常患者，可见线粒体复合物I缺陷患者对七氟烷敏感性增加。综上可见，线粒体功能涉及到动物和人对吸入麻醉药的敏感性。

5. 展望

综上所述，吸入麻醉药的敏感性关系到患者的术后结局，研究这个问题具有重要的临床意义。目前的研究表明，吸入麻醉药的敏感性与一些基因突变、离子通道或受体、代谢物、线粒体能量代谢等有关。以这些方向为突破口深入研究，不仅有望进一步揭示吸入麻醉药敏感性的机制，同时还可为指导吸入麻醉的合理用药、实现个体化全身麻醉、优化临床效果及开发出效果更好的全身麻醉药物奠定基础。

来源：任启阳,魏义勇,王海英.吸入麻醉药物敏感性的研究进展[J].中国临床研究,2024,37(04):493-496.

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