作者：朱贺，闻蓓，许力，黄宇光，中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院麻醉科

2018年WHO首次将慢性疼痛作为独立疾病列入国际疾病分类目录。随着老龄化进程加剧，作为最重要的慢性疼痛类型之一，周围神经病理性疼痛(peripheral neuropathic pain， pNP)的发病率逐年增加，病情反复且临床治疗效果不佳，一直成为前沿疼痛研究热点。临床治疗主要以一线药(抗癫痫及抗抑郁药)和二线药(阿片类药物及利多卡因贴剂)联合神经调控技术或微创治疗为主，效果均不理想。目前Wnt信号通路参与pNP的相关机制尚存在争议，本文就Wnt信号通路与pNP联系进行综述， 以期为临床药物治疗带来新思路。

1.Wnt信号通路在pNP模型中的表达与调控

Wnt信号通路是机体重要的调控信号通路之一，在进化上具有高度保守性。β-catenin是经典Wnt信号通路中重要的多功能蛋白，Wnt不同特异性配体结合卷曲蛋白受体和共受体低密度脂蛋白受体家族(low-denisity lipoprotein receptor-related proteins， LRPs)通过依赖 β-catenin的经典信号通路和非经典信号通路发挥效应。除了经典通路外，Wnt配体还可以通过调节因子散乱蛋白(Dvl/Dsh)发出信号激活平面细胞极性和Ca2+依赖性非经典信号通路。此外，Wnt配体也可以激活酪氨酸激酶受体Ryk和受体酪氨酸激酶样孤儿受体Ror2参与细胞迁移、生存、增殖和分化过程。

糖尿病神经性疼痛： Xie等研究表明，表达于背根神经节(dorsal root ganglia， DRG)大直径A纤维神经元上的GPR177受体可以通过Wnt5a配体介导的TRPV1离子通道的激活来驱动糖尿病神经性疼痛(diabetic neuropathic pain， DNP)，GPR177/Wnt5a/TRPV1轴在DNP发生及维持中发挥重要作用。

此外，DNP大鼠鞘内注射Wnt抑制剂LGK974能够明显逆转DNP导致的痛觉过敏， LGK974低浓度(10 μmol/L)对热痛和冷痛逆转率分别为40.91%和40.89%，而高浓度(30 μmol/L)对热痛和冷痛阈值下降逆转率高达76.67%和61.98%，此发现将为临床治疗DNP提供新的思路。

肿瘤相关性疼痛： 据WHO报道，70%癌症患者最终表现出癌性痛，可能与肿瘤细胞诱导的酸性微环境、内源性甲醛及细胞因子的释放等有关。He等研究表明，在骨癌痛小鼠模型同侧DRG中Wnt5b和Ryk表达升高，鞘内注射Ryk中和抗体可以有效改善骨癌痛导致的机械性痛觉过敏。肿瘤神经性疼痛是由肿瘤本身或肿瘤治疗引起的，而外周伤害感受器感觉神经元的敏化会加剧这种疼痛。通过单细胞测序富集分析发现Wnt/ Frizzled受体广泛参与了癌性痛的敏化调控，蛋白互作网络提示肿瘤坏死因子、神经调节蛋白1和Wnt构成了包含疼痛相关基因在内的复杂网络。

化疗诱发的神经病理性疼痛： 化疗药物如紫杉醇、奥沙利铂等引起的化疗诱发的神经病理性疼痛(chemotherapy-induced neuropathic pain， CINP)是致残率很高的pNP，约50%～90%的化疗患者会发生CINP，其中30%～40%会转变为慢性神经不良反应。在紫杉醇诱导的大鼠CINP模型中，坐骨神经Wnt3a、β-catenin及Dvl1表达明显升高，鞘内注射Wnt抑制剂可以有效减轻大鼠疼痛行为并改善其神经功能。

同样，在奥沙利铂导致的CINP中，脊髓背角中Wnt3a表达显著，鞘内给予Wnt抑制剂IWP-2/IWR-1-endo可以抑制TNF-α及IL-18的上调。此外，给予Wnt3a抑制剂同样可以阻断紫杉醇引起的疼痛反应并下调炎性因子的TNF-α及IL-1β的表达。在长春新碱引起的CINP模型中，Hu等研究表明Wnt/β-catenin信号通路被激活，同时伴有神经胶质细胞的活化及炎性因子的释放，CINP发生主要机制涉及微管破坏、氧化应激、线粒体损伤和离子通道活性改变，而Wnt通路具体如何参与上述机制尚需进一步研究。

坐骨神经慢性压迫损伤： 整合素胞内激活蛋白Kindlin-1可以通过β-catenin调控细胞增殖，高压氧疗可以通过Kindlin1/Wnt10a通路减轻坐骨神经慢性压迫损伤(chronic constriction injury， CCI)模型小鼠外周炎症反应。He等研究表明，超声引导下神经周围注射肉毒毒素A能够有效缓解CCI导致的痛觉敏化，外周机制与促进自噬和抑制NOD样受体热蛋白结构域蛋白3引起的炎症反应有关，中枢机制则与抑制脊髓水平SNAP-25及Wnt通路引起的炎症级联反应和突触可塑性有关。值得注意的是，Ror2作为非经典Wnt通路的重要传导分子，脊髓背角敲除Ror2可以预防和减轻CCI导致的疼痛行为。从上述研究来看，Wnt经典与非经典通路都可能参与了pNP的进展。

坐骨神经损伤： 坐骨神经损伤 (sciatic nerve injury， SNI)的发生与Wnt通路的激活有关，给予Wnt激动剂可以上调囊泡型谷氨酸转运蛋白2(VGLUT2)，而鞘内注射其抑制剂XAV939可以抑制小鼠机械痛过敏，同时下调VGLUT2的表达。在炎性痛和SNI模型中，足底注射Wnt3a可以引起脊髓Wnt5a表达量上升。而预先15min鞘内注射Wnt5a抑制剂BOX510 ng/5 μl可以减轻外周Wnt3a刺激引起的疼痛，因此尽早给予Wnt通路抑制剂可以有效缓解外周神经损伤或炎症导致的外周及中枢敏化。

脊神经结扎： Yang等在脊神经结扎(spinal nerve ligation， SNL)模型中发现Wnt特异性受体Ryk在DRG神经元表达上调伴配体Wnt1分泌量增加，阻断Wnt/Ryk通路可以改善机械痛敏化行为，但是不能减轻热痛过敏行为。分泌型卷曲相关蛋白1(SFRP1)可以通过甲基化负向调控Wnt通路的激活，鞘内注射SFRP1能够显著降低SNL导致的Wnt3a及β-catenin的过表达，因此SFRP1/Wnt3a/β-catenin信号通路可能是治疗pNP的潜在靶点之一。

HIV诱发的神经病理性疼痛： HIV诱发的神经病理性疼痛(HIV-induced neuropathic pain， HNP)感染者通常伴随各种类型的神经病变，其中疼痛感是引起患者生活质量下降的最主要因素，约31%～67% HIV感染者会产生慢性疼痛。

糖原合成酶激酶-3 (GSK-3)是经典的Wnt通路负向调控因子，GSK-3抑制剂能够激活β-catenin/TCF-1途径进而激活CD4+T细胞，促使HIV-1病毒重新活化，因此靶向阻断Wnt路径的激活，将为抵抗逆转录病毒的活化提供可能。同样，HNP可以通过经典的Wnt通路激活小胶质细胞，鞘内注射内源性抑制剂DKK1可以有效缓解HNP。脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor， BDNF)失调是引起HNP重要因素之一，在HIV大鼠模型中，β-catenin可以通过调节BDNF的表达影响疼痛阈值。

2.Wnt通路参与pNP的相关机制

外周敏化： 外周敏化是指伤害性感受神经元对传入信号的敏感性增加，对机体产生的影响主要表现为血管通透性增加、免疫细胞浸润及神经胶质细胞激活等。早期的果蝇研究中证实炎症反应与Wnt通路的激活相关，体外培养DRG神经元表明，Wnt1能够刺激BDNF的释放，当敲低其受体Ryk之后，该效应也随之减弱。外周神经损伤及炎症反应会导致伤害感受器发生敏化，放大传入的神经信号，预先给予Wnt抑制剂能够减弱炎性介质引起的放大效应。

中枢敏化： 中枢敏化是pNP维持的重要机制，表现为脊髓及以上痛觉相关神经元的兴奋性异常升高或突触传递增强等，其不仅受到来自于软组织或者外周神经的损伤调节，同时受到中脑和脑干的下行控制调节。

(1) 神经胶质细胞。在中枢神经系统中，Wnt信号通路与小胶质细胞共同参与炎症的调控与血脑屏障的保护。Wnt经典通路的激活能够改变小胶质细胞表型，使其活化并趋向于单一M1促炎状态，引起中枢敏化。中枢神经系统接受伤害性刺激后，首先快速激活小胶质细胞，但维持时间较短，之后激活的星形胶质细胞则在pNP维持中扮演重要角色。

在小鼠脊髓损伤模型中，星形胶质细胞的异常活化受到了Wnt通路的调控，病灶区域注射特异性抑制剂IWR-1能够减轻该异常活化。在大鼠开胸慢性疼痛模型中，鞘内注射Wnt5a抑制剂Box5同样能够显著抑制星形胶质细胞的活化，减轻疼痛敏化。

(2) 突触可塑性改变。脊髓是疼痛信息传递和整合的初级中枢，中枢敏化作为NP主要机制之一，主要表现为突触传递的长时程增强 (long-term potentiation， LTP)效应，该效应具备“疼痛记忆”功能，是痛觉过敏的神经基础。Wnt/Ryk信号通路可以通过调节大鼠初级传入纤维的兴奋性以及脊髓背角神经元之间的突触传递可塑性参与pNP的进程， 在SNI模型中，应用Ryk抑制剂可以降低C纤维与脊髓背角之间的LTP效应，缓解疼痛行为。

其他： 各种离子通道的异常参与了pNP的发生，包括通过调控动作电位的电压门控Na+、K+通道，介导Ca2+的钙通道，酸敏感离子通道，环核苷酸门控通道和瞬时受体电位离子通道等。皮肤活检计数表皮内神经纤维密度(intraepidermal nerve fiber density， IENFD)是欧美指南中推荐用于诊断小纤维神经病的重要标准，但是与pNP相关性尚存在争议。

表观遗传机制影响基因表达而不改变原始DNA序列，其中组蛋白甲基化影响神经系统的突触可塑性，可导致Wnt通路的激活，是引起pNP的重要机制。此外，带状疱疹后遗痛及残肢痛是重要的pNP类型，其发生与细胞自噬及创伤性神经瘤形成等有关，Wnt信号通路是否参与其中尚未明确。

3.小 结

pNP是发病率较高并存在反复性的慢性疼痛综合征，在损伤因素消除后仍伴有相应神经支配区的疼痛，目前尚未有特效治疗方案，严重影响患者的生活质量。除上述常见的疼痛类型之外，术后慢性痛、营养障碍性神经病变及口颌面部等其他pNP尚需进一步探究，该文综述了Wnt通路相关信号蛋白在常见的pNP中的表达与调控情况以及可能机制，旨在为临床治疗该顽固性疼痛提供一定的参考。

来源：朱贺,闻蓓,许力,等.Wnt信号通路参与周围神经病理性疼痛的研究进展[J].临床麻醉学杂志,2024,40(04):408-411.

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