作者：刘超，周岐龙，陈建国，潘鹏飞，重庆大学附属三峡医院

瑞马唑仑（CNS 7056）是一种新型超短效苯二氮类药物，由PAION公司联合全球多家合作伙伴共同研发。2020年1月苯磺酸瑞马唑仑在日本被获准用于全身麻醉的诱导和维持。之后瑞马唑仑在我国也被获准上市。

瑞马唑仑在体内通过非特异性酯酶快速代谢而不依赖于肝、肾功能，药代动力学呈线性，时-量相关半衰期（CSHT）不受输注时间的影响，代谢产物几乎不具有药理活性，其作用还可被氟马西尼迅速逆转。这些药理特性提示瑞马唑仑是重症监护病房（ICU）重症患者镇静的理想药物，可实现快速可逆的镇静，并缩短机械通气时间。尽管目前缺乏临床研究证实瑞马唑仑在重症患者持续镇静中的有效性和安全性，但相关的研究已显示了其良好的临床应用前景。

1.药理学特点

1.1 药效动力学

瑞马唑仑为γ氨基丁酸A 型（GABAA）受体激动剂，通过苯二氮受体结合位点促进γ氨基丁酸（GABA）与GABAA 受体结合而发挥镇静作用。瑞马唑仑对GABAA 受体的亲和力比其羧酸代谢产物唑仑丙酸（CNS 7054）高320~410倍。基于群体药效动力学模型的模拟研究结果显示，单次静脉注射（静注）瑞马唑仑3min内达到最大镇静深度。

一项美国健康志愿者单次剂量递增的研究结果显示，静注瑞马唑仑大于或等于0.05mg/kg后可观察到快速起效、剂量依赖的镇静作用，静注0.075~0.200mg/kg镇静深度与0.075mg/kg咪达唑仑相似或更深，而意识恢复的中位时间更短（分别为5.5~20.0、40.0min）。

我国一项类似研究结果显示，静注瑞马唑仑大于或等于0.075mg/kg后1~2min出现镇静峰值，且在连续2h静注过程中较咪达唑仑达到了更深的镇静程度。应用瑞马唑仑的脑电图特征是注射后很快出现β波短暂增加，随后δ波增加，未出现明显的爆发抑制或等电位。

通过应用临床试验数据的时间事件模型发现，全身麻醉时输注瑞马唑仑9h也未出现镇静作用的累积。在行结肠镜检查的Ⅰb期试验及Ⅱb/Ⅲ期全身麻醉试验中氟马西尼能迅速逆转瑞马唑仑的镇静作用。临床相关的QTc间期延长也并不明显。

1.2 药代动力学

一项Ⅰ期试验结果显示，单次静注0.01~0.30mg/kg后超过1min时瑞马唑仑药代动力学曲线为线性，稳态分布体积（Vss）为34.8L，而咪达唑仑为81.8L。另一项Ⅰ期试验结果显示，以35min静脉泵入给药的Vss为35.4L。在体外，瑞马唑仑约92%与血清蛋白（主要为清蛋白）结合，当血药浓度为1~10μg/L时人血细胞转移率为7.5%~11.7%。

瑞马唑仑是一种快速清除或超短效的药物，可被组织酯酶（主要是肝羧酸酯酶）快速水解为几乎不具药理活性的唑仑丙酸。健康志愿者单次静注瑞马唑仑（0.01~0.300mg/kg）1min后全身清除率（CL）为咪达唑仑（0.075mg/kg）的3倍（分别为70.3、23.0L/h）。

瑞马唑仑的平均滞留时间为0.51h，终末半衰期（t1/2）为0.75h。静脉泵入瑞马唑仑35min的CL为1.15L/min，t1/2为70min，而模拟输注4h后CSHT预计为6.8min。瑞马唑仑恒速输注3h停止后动脉半衰期与丙泊酚相同，均为7.5min，提示瑞马唑仑可能有类似丙泊酚的快速清除曲线。

更长时间输注瑞马唑仑可能会形成不同的CSHT特征。一般认为，瑞马唑仑的清除与体重无关。瑞马唑仑主要经尿液排出。单次静脉给药后4h尿液质谱分析瑞马唑仑及其代谢产物唑仑丙酸的相对百分比面积分别为0.27%、99.63%。

在老年者与年轻者之间、肾功能正常与终末期肾衰竭之间瑞马唑仑的药代动力学均无明显差异。重度肝功能不全（Child-Pugh C级）患者血药浓度-时间曲线下面积、Vss和t1/2（分别为171ng·h/mL、1.01L/kg、109min）较肝功能正常者（分别为132ng·h/mL、0.329L/kg、43.1min）明显升高。因此，对严重肝功能受损患者建议谨慎使用。

2.在程序性镇静和全身麻醉中的应用

2.1 程序性镇静

日常诊治操作过程中最常用的镇静剂为丙泊酚和咪达唑仑。丙泊酚因其起效快、苏醒迅速而优于咪达唑仑，但其可引起心、肺抑制，也没有拮抗剂，需要麻醉专业人员在场。咪达唑仑对心、肺的抑制不明显，且有特异性拮抗剂。瑞马唑仑的安全性与咪达唑仑相当，可作为丙泊酚、咪达唑仑的竞争性替代品。使用瑞马唑仑进行的大型试验涉及非麻醉医师参与的镇静。

2.1.1 胃肠镜

一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验将461例接受结肠镜检查者随机分为瑞马唑仑组（静注5mg后追加，每次不超过2.5mg）、安慰剂组（用咪达唑仑挽救）和开放标签的咪达唑仑组。3组分别有91.3%、1.7%、25.2%患者达到主要终点（完成检查而未使用挽救性药物），瑞马唑仑组患者恢复时间较咪达唑仑组更短，发生低血压的可能性更低。另一项Ⅲ期试验结果显示，静注瑞马唑仑对严重或危及生命的全身性疾病而需结肠镜检查者也提供了有效的镇静。

该试验证实了瑞马唑仑的安全性和耐受性，与加用咪达唑仑的安慰剂比较，瑞马唑仑表现出良好的呼吸和心血管稳定性。一项随机、双盲、Ⅱb期试验结果显示，静注瑞马唑仑比咪达唑仑有更好的程序性镇静作用。一项Ⅱa期试验表明，在接受胃镜检查的患者中单次静注瑞马唑仑（0.1、0.15、0.2mg/kg）或咪达唑仑（0.075mg/kg）均可引起快速镇静，而且恢复迅速。瑞马唑仑与丙泊酚的比较研究尚有待于进一步进行。

2.1.2 支气管镜检查

一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验将446例接受纤维支气管镜检查者随机分为瑞马唑仑、安慰剂（咪达唑仑挽救）和开放标签的咪达唑仑组（与文献设计相似）。3 组分别有80.6%、4.8%、32.9%患者达到主要终点，瑞马唑仑组较咪达唑仑组患者恢复警觉和神经精神功能的时间更短。该研究事后分析发现，老年患者（>65岁）使用瑞马唑仑后达到主要终点的比率与年轻患者一致（分别为84%、77%），术毕到恢复完全警觉的平均时间也无差异（分别为7、6min）。

2.2 全身麻醉

目前常用的全身麻醉药物为丙泊酚（特别是用于诱导）和麻醉气体，并与阿片类药物联用。咪达唑仑不常用于全身麻醉，可能与其长效性及个体间差异较大有关。相关研究证实了瑞马唑仑作为一种全身麻醉药物的有效性和安全性，以及与丙泊酚相比具有良好的血流动力学特征。

日本的一项随机Ⅱb/Ⅲ期非劣效性试验结果显示，静注瑞马唑仑与丙泊酚同样能对美国麻醉医师协会（ASA）Ⅰ~Ⅱ级成年手术患者进行有效的麻醉诱导和维持。2组受试者均达到术中无苏醒或回忆、无须挽救性镇静药物及无肢体活动的主要疗效终点，因而达到非劣效性。使用瑞马唑仑6mg/（kg·h）、瑞马唑仑12mg/（kg·h）、丙泊酚的不良反应发生率分别为39.3%、42.7%、61.3%，最常见的不良反应为低血压（分别为20.0%、24.0%、49.3%）和注射部位疼痛（分别为0、0、18.7%）。

另外一项研究表明，对于麻醉风险较大的ASAIII级手术患者，静注瑞马唑仑进行全身麻醉也同样有效和安全。分别采用了不同剂量[6mg/（kg·h）和12mg/（kg·h）]进行麻醉诱导，患者未出现剂量相关的血压下降。瑞马唑仑也可用于心脏手术的麻醉。一项研究对比了静注瑞马唑仑与丙泊酚在成人心脏瓣膜置换手术麻醉诱导时对血流动力学的影响。研究结果表明，瑞马唑仑组低血压的发生率和累积的去甲肾上腺素使用量均低于丙泊酚组。

3.用于重症患者镇静

除程序性镇静和全身麻醉外，根据相关研究结果，ICU镇静可能是瑞马唑仑的另一个适应证。瑞马唑仑具有超越目前ICU 常用镇静药物的潜能。大剂量和长时间输注丙泊酚为发生丙泊酚输注综合征的危险因素。注射部位疼痛也是丙泊酚的一个缺点，瑞马唑仑没有明显的注射部位疼痛。咪达唑仑活性代谢物的长时间作用会增加其使用的难度，瑞马唑仑则通过组织酯酶代谢为非活性的代谢物，在停止输注后的清除速度比咪达唑仑快。ICU 镇静是瑞马唑仑未来发展计划的一部分。

3.1 剂量方案的探索

对全身麻醉患者建议诱导时以6~12mg/（kg·h）速率给药至无意识，然后以1mg/（kg·h）泵入。而对于ICU 镇静患者，因维持的镇静水平较浅而病情危重程度更深，负荷量及输注速率应下调，甚至可不给予负荷量。体重通常可决定药物负荷量及输注速率。有研究表明，体重对药物血药浓度的影响很小，排除体重为协变量的药代动力学模型比以体重为协变量的模型可更好地预测血药浓度。

快速输注瑞马唑仑（如负荷量）可引起浓度-时间过程的较大变化，而大的浓度变异性可掩盖协变量（如体重）对药代动力学曲线和参数的影响。最近一项研究对外科手术患者进行全身麻醉时，以6mg/（kg·h）速率给药直至无意识后以1mg/（kg·h）泵入，术毕以0.25mg/（kg·h）维持直至术后24h，结果显示，该方案对ASA Ⅲ级患者、高敏患者均是适宜的。应该利用瑞马唑仑更长时间持续输注的群体药效动力学和药代动力学模型制定和评估剂量方案。

3.2 避免低血压

降低低血压发生率为ICU医师关注的目标。苯二氮类药物诱导期间血压只有轻微的变化。瑞马唑仑是否比丙泊酚、右美托咪定具有血流动力学优势需谨慎评估，初步的数据令人鼓舞。丙泊酚在健康受试者的诱导过程中在一定浓度下也会引起血管张力降低。与丙泊酚比较，瑞马唑仑引起的低血压发生率更低。目前，尚无瑞马唑仑在低血压高风险患者中应用的公开数据。

3.3 肝、肾功能对药物代谢的影响

瑞马唑仑因以下特点而具有不依赖器官清除的药代动力学特征：（1）借用瑞芬太尼设计理念，引入由组织酯酶代谢的羧酸酯；（2）为完全激动剂；（3）主要代谢产物唑仑丙酸为一种羧酸，几乎没有药理活性。大剂量或长时间输注瑞马唑仑的累积与组织清除相关。唑仑丙酸的t1/2比瑞马唑仑长3~5倍。尽管唑仑丙酸几乎无药理活性，瑞马唑仑仍有可能发生累积效应而引起过度镇静，尤其对肝、肾功能受损者。在ICU 特殊危重情况下进行相关的研究是非常必要的。

3.4 氟马西尼逆转

与丙泊酚不同，瑞马唑仑的镇静作用可被苯二氮拮抗剂——氟马西尼完全逆转。在咪达唑仑镇静后不建议常规使用氟马西尼进行拮抗，因可能出现再镇静。瑞马唑仑作用持续时间短，若有相关研究支持可考虑使用氟马西尼逆转。迄今为止的研究仅将氟马西尼作为治疗少见的镇静或麻醉作用缓慢恢复的一部分。应设计合理的研究以探讨是否将氟马西尼纳入加快患者长期镇静后意识恢复的治疗方案。

3.5 靶控输注（TCI）

TCI广泛用于丙泊酚麻醉，对瑞芬太尼进行TCI也是可行的。瑞马唑仑药代动力学和药效动力学介于丙泊酚和瑞芬太尼之间，预期对瑞马唑仑进行TCI是有益的。TCI的模拟结果表明，瑞马唑仑、丙泊酚分别在10、60 min达到稳态。TCI瑞马唑仑3h后的半衰期比恒速输注3h长。瑞马唑仑最初的药代动力学模型为再循环型，而非腔室型，因而现有设施并不适宜对其进行TCI。新近有文献报道了一种包括作用部位的多腔室药效动力学/药代动力学模型，期待瑞马唑仑TCI在适当时候得以研发。

3.6 脑电图指数与闭环输注

监测镇静程度和效果是非常必要的。脑电双频谱指数和其他脑电衍生值可能有助于确定全身麻醉或持续镇静时的适当镇静水平。瑞马唑仑镇静时脑电图指数适宜范围尚不清楚，可能偏高，如脑电双频谱指数在60~70或患者状态指数在50~60。在接受瑞马唑仑的志愿者中，Narcotrend指数与改良警觉与镇静评分显示出相对较弱和不一致的关系。对于ICU患者，对氟马唑仑进行闭环输注可能更有价值，但迄今为止还没有一个闭环系统成功商业化或获得许可（包括其他镇静药物）。

4.小结与展望

1985年英国贝尔法斯大学特教授约翰·邓迪曾写道：“理想的镇静剂是一种水溶性、无刺激性、作用快速、平稳诱导的药物，而没有任何镇痛作用，在正常剂量下对心血管和呼吸抑制应是最小的。”药物化学家成功将用于瑞芬太尼的酯酶药理学用于瑞马唑仑的研发。瑞马唑仑具有苯二氮类药物典型的特征，并易降解为几乎无活性代谢物。作为一种新的苯二氮类药物，瑞马唑仑结合了咪达唑仑的安全性与丙泊酚的有效性的特点。临床试验表明，瑞马唑仑起效快，苏醒迅速，具有良好的心、肺安全性。

瑞马唑仑已被批准用于诊治性操作的镇静和全身麻醉的诱导和维持。瑞马唑仑的药理学特性及相关的研究提示，瑞马唑仑是ICU重症患者理想的镇静药物，但尚缺乏临床研究评估其用于ICU镇静的风险效益比，尚有待于进行相关研究探究不同危重病状态下的适宜剂量、镇静效果及安全性。

来源：刘超,周岐龙,陈建国,潘鹏飞.瑞马唑仑用于重症患者镇静的研究进展[J].现代医药卫生,2021(20):3492-3496.

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