中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南_滤泡性淋巴瘤_FL_治疗指南

中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南

2013-10-05

关键词：滤泡性淋巴瘤 FL 治疗指南

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滤泡性淋巴瘤（FL）是B细胞淋巴瘤中的一种常见亚型，我们根据最新的美国国立综合癌症网络（NCCN）指南及一些相关的循证医学数据，结合目前我国淋巴瘤的诊治水平和现状制订中国FL指南。

一、定义

FL 是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中较常见的类型，在西方国家占NHL 患者的22%~35%。在国内所占比例较西方国家偏低，占NHL患者的8.1%~23.5%。我国发病率有逐年增加的倾向，发病年龄与国外比较相对较低，地域分布上以沿海、经济发达地区的发病率较高。

FL 来源于生发中心的B细胞，形态学上表现为肿瘤部分保留了滤泡生长的模式，是一组包含滤泡中心细胞（小裂细胞）、滤泡中心母细胞（大无裂细胞）的恶性淋巴细胞增生性疾病。在镜下FL 有时可以合并有弥漫性的成分出现，根据滤泡成分和弥漫成分所占的比例不同可以将FL 分为：①滤泡为主型（滤泡比例＞75%）；②滤泡和弥漫混合型（滤泡比例25%~75%）；③局灶滤泡型（滤泡比例＜25%）。

二、诊断、分期、预后及鉴别诊断

1.诊断：FL 的诊断主要基于包括免疫组化和形态学检查在内的病理组织学检查，必要时参考流式细胞术以及细胞遗传学检查结果。

根据WHO 淋巴瘤分类方法，FL 进一步可以分为1~3级。1 级：每个高倍镜视野内中心母细胞个数0~5 个；2 级：每个高倍镜视野内中心母细胞个数6~15 个；3 级：每个高倍镜视野内中心母细胞个数＞15 个，其中，仍保留少数中心细胞者为3a 级，成片中心母细胞浸润，不见中心细胞者为3b级。

在西方国家1 级FL 占所有NHL 患者的比例为20%~25%，2 级FL所占比例为5%~10%，3 级FL所占比例为5%左右。1、2 和3a 级FL患者临床表现为惰性，而FL3b 级患者的治疗则按弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的治疗策略进行治疗。

目前FL3a 和3b 患者临床治疗效果相似，治疗若干年后部分患者可能转化为侵袭性的淋巴瘤，主要为侵袭性DLBCL，预后差。

FL 具有特征性的免疫表型，细胞表面表达泛B细胞的标记，免疫组化检查通常选用CD20、CD3、CD5、CD10、Bcl- 6、Bcl- 2、CD21、CD23、cyclinD1 指标，此外建议检查Ki-67。

典型的免疫组化标记为CD20+、CD23+/-、CD10+、CD43-、Bcl- 2+、Bcl- 6+、CD5-、CCND1-，部分病例可以出现Bcl-2-或CD10-。分子遗传学检测可有Bcl-2 重排，细胞遗传学或荧光原位杂交（FISH）检测t（14；18）或t（8；14）可以协助诊断。

2.FL的检查、分期及预后：FL的诊断性检查类似于其他的惰性淋巴瘤的检查，必要的检查包括：全身体格检查，尤其注意浅表淋巴结和肝、脾是否肿大，一般状态；实验室检查包括全血细胞检查、血生化检查、血清LDH 水平以及乙型肝炎、丙型肝炎、HIV 相关检测；影像学检查常规推荐颈、胸、腹、盆腔增强CT 检查以及双侧或单侧的骨髓活检+涂片检查，其中骨髓活检样本长度至少应该在1.5 cm 以上。

PET/CT 可能有助检查出一些隐匿性病灶，但其临床价值不如PET/CT 在DLBCL 和霍奇金淋巴瘤亚型中的重要，另外PET/CT能协助诊断FL是否转化为侵袭性淋巴瘤。

对FL 患者预后的预测，通常采用FL 国际预后指数（Follicular Lymphoma International Prognosis Index，FLIPI）标准，FLIPI-1 包括年龄≥60 岁、Ann Arbor 分期Ⅲ~Ⅳ期、HBG<120 g/L、血清LDH>正常值范围上限、受累淋巴结≥5 个。每个指征得1 分，根据得分，将FL 患者分为低危、中危、高危3 个危险组。

近年随着抗CD20单抗治疗FL应用的日益普遍，新的临床预后评分系统FLIPI- 2 显示出优于FLIPI-1 的优势。FLIPI-2 包括以下因素：β2微球蛋白＞正常值范围上限、淋巴结最大径＞6 cm、骨髓受侵犯、HGB＜120g/L、年龄＞60 岁（表1）。

三、FL的治疗

1.治疗指征：对于Ⅰ~Ⅱ期的FL 患者，目前认为主要采用局部放射治疗可使大部分患者获得长期无病生存，因此应尽早给予放射治疗或放疗联合全身免疫化疗。对于Ⅱ期伴有腹部包块和Ⅲ~Ⅳ期的患者，目前普遍认为尚不可治愈，且大部分患者病变进展缓慢，相当长时间不接受治疗亦可保持良好的生活质量，故一般认为应该具备以下治疗指征中的任意一项时，才建议给予治疗（表2）。

2.治疗前的评估：治疗前必须进行以下检查项目：①病史；②体格检查：注意淋巴结累及区域，包括韦氏环和肝、脾大小；③体能状态；④B症状；⑤全血细胞计数、生化常规；⑥颈、胸、腹、盆CT；⑦乙型肝炎病毒相关检测；⑧骨髓活检和涂片；⑨常规心电图检测。此外，必要时可进行超声心动图、PET/CT、β2-微球蛋白、尿酸、血清蛋白电泳和（或）免疫球蛋白定量、丙型肝炎相关检测。

3.Ⅰ~Ⅱ期FL患者的一线治疗选择：除FL 3 级患者按照DLBCL治疗策略处理外，对于1 级和2 级的Ⅰ~Ⅱ期FL患者标准治疗选择，目前临床上已有足够的证据支持选择侵犯野放射治疗（involved field radiation therapy，IFRT）。

单用放疗能取得较好的长期生存率，放射治疗剂量为30 ~ 36 Gy。对Ⅰ~Ⅱ期FL 患者，放疗是否加全身免疫化疗，目前仍有争议。有学者报道放疗加上全身免疫化疗可能改善生存，如果估计FL患者IFRT的不良反应风险超过临床获益概率时，应建议观察等待，暂不进行放射治疗。对于Ⅰ~Ⅱ期高肿瘤负荷或FLIPI 中、高危（＞1 分）患者，可一线选择联合免疫化疗。

4.Ⅲ~Ⅳ期FL 患者的一线治疗：与Ⅰ~Ⅱ期FL 患者不同，Ⅲ~Ⅳ期FL 患者仍普遍被认为是不可治愈的疾病，如果患者尚无表2 所列的治疗指征，可采取观察等待的策略。对于有治疗指征的Ⅲ~Ⅳ期FL患者，目前可选择的治疗方案较多。

总的原则是应根据患者年龄、全身状态、合并症和治疗目标，高度个体化地选择治疗方案。免疫化学治疗是目前国内外最常选择的治疗模式，8 个疗程利妥昔单抗（R）联合化疗的治疗方案已经成为国内外初治FL 患者治疗的首选标准方案。

无论是CHOP（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）方案、CVP（环磷酰胺+长春新碱+泼尼松）方案，还是以氟达拉滨为基础的方案联合利妥昔单抗，均明显改善了患者的近期和远期疗效包括总生存期。

因此，对于体质好、相对年轻的患者，建议选用常规剂量的联合化疗加利妥昔单抗，以化疗单药联合利妥昔单抗，甚至单独应用利妥昔单抗，目前国际上尚未就晚期FL 患者的最佳一线方案达成共识，但近期FOLL05 试验的终期分析结果提示R-CHOP 方案从风险获益的平衡上优于R-CVP 或R-FM（利妥昔单抗+氟达拉滨+米托蒽醌）方案。

此外，有研究提示氟达拉滨具有骨髓干细胞毒性，且可能与继发肿瘤有关，因此应该避免过早使用，特别是将来拟接受自体造血干细胞移植（ASCT）治疗的患者。

5.年老虚弱FL 患者的治疗：对于年老虚弱不能耐受联合化疗的患者，一线可选用单药利妥昔单抗、单药化疗、利妥昔单抗联合单药化疗，并加强支持治疗。

6.复发FL 患者的治疗原则：无论采用何种诱导免疫化疗，患者经过一段缓解期后均可能出现复发，迄今，复发、难治性FL 患者的标准治疗目前尚未完全统一，挽救治疗方案的选择取决于既往方案的疗效、缓解时间、患者年龄、身体状态、复发时的病理类型以及治疗目标。

对于一线治疗后长期缓解且无转化的复发患者，可重新使用原方案或选用其他一线方案。对于早期（＜12 个月）复发的患者，可选用非交叉耐药的方案治疗（如CHOP样方案治疗后复发可选用含氟达拉滨的方案为挽救方案）。

利妥昔单抗治疗复发FL 患者有效率仍可达45%左右，完全缓解（CR）率6%，利妥昔单抗还可能提高挽救化疗的效果。挽救化疗方案可选的方案包括CHOP方案、氟达拉滨为基础的方案、CVP方案、放射免疫治疗等，也可以考虑新药、新联合方案，年轻复发患者应建议采用ASCT。

7.FL 患者的维持治疗：FL 患者病史长，进展缓慢，对各种治疗比较敏感，故诱导缓解后适合维持治疗。迄今，无论一线治疗后或复发再次诱导缓解后的FL 患者，大量临床研究和Meta 分析结果已证明利妥昔单抗单药维持治疗可改善其远期生存。

因此，无论初治或复发患者在诱导化疗结束，获得CR 或部分缓解（PR）后，建议每2~3 个月采用利妥昔单抗单药维持治疗1 次，共计2 年时间。应注意维持治疗后可能会增加感染的机会，尤其是乙型肝炎患者应密切随访观察。

8.转化性FL 患者的治疗：据文献报道20%~70%的FL患者在整个临床过程中可以转化为其他更具侵袭性的淋巴瘤，其中以DLBCL最为常见，年发生率为2%~3%，持续至少15 年，以后转化风险逐渐下降，且转化不受FL患者是否曾经接受治疗的影响。转化后的患者大部分预后差，中位生存时间为10~18 个月。

18F 脱氧葡萄糖（FDG）-PET扫描结果中不均一的摄取、标准摄取值增高均可提示转化，但最终仍需病理活检加以证实。目前对于转化性FL 患者尚无标准的治疗措施，可采用转化后的侵袭性淋巴瘤的治疗方案。

既往只接受过温和化疗或未接受过化疗的患者可选择蒽环类为基础的联合化疗±放疗或化疗±利妥昔单抗，患者转归较好。如果患者既往已接受多种化疗方案反复强烈治疗，则考虑IFRT 或选择其他化疗方案，这部分患者预后很差，亦建议参加新药临床试验；如果化疗敏感，再次缓解后应积极考虑给予造血干细胞移植，特别是ASCT，少数高选择的患者可尝试异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。

9.造血干细胞移植：ASCT支持下的大剂量化疗（HDC）在Ⅲ~Ⅳ期FL患者中的治疗作用目前仍有争议，不少研究结果显示，患者首次缓解后给予ASCT作用不大，敏感复发（最好第1~4 次复发）患者，ASCT可能延长FL患者的生存期，因此，对于Ⅲ~Ⅳ期FL患者，多次复发后化疗仍然敏感者，如果患者年轻或身体状态好，重要器官功能良好，应鼓励患者参加此类临床研究。

此外，随着allo-HSCT 技术的不断进步，清髓性或非清髓性allo-HSCT 对部分患者也已初步显示出长期的生存获益，但移植相关死亡率偏高仍是当前主要的问题，目前仅适用于少数研究患者。

四、治疗不良反应的处理

建议参照中国DLBCL指南中的相关治疗不良反应处理原则进行处理。

五、疗效标准

目前淋巴瘤的疗效评价标准通常采用1999 年国际工作组发表的指南和2007 年国际协调计划修订后的指南。1999年版标准是基于CT扫描测量的肿大淋巴结体积的缩小，以及骨髓涂片和活检确定的骨髓受浸润程度。疗效分为CR、不确定的完全缓解（CRu）、PR、稳定（SD）、复发或进展（PD）。

2007 年版标准中加入了FDG-PET/CT，由于PET/CT可以确定残存肿块是PR还是CR，因此修订后的标准取消了CRu，只分为CR、PR、SD、PD。影像学复查应在化疗结束至少3 周后进行。具体疗效评价详见表3、表4。

六、随访

完成所有治疗后处于缓解期（CR或PR）的患者，第1 年每2~3个月随访1 次，第2 年每3 个月随访1 次，之后每6 个月随访1 次。或根据临床指征进行随访。随访内容包括重复诊断性检查，根据临床情况进行的影像学检查（取决于病变部位和临床表现）和体格检查。

附录：FL主要治疗方案

一、一线治疗方案

单药：苯丁酸氮芥片（Chlorambucil）和（或）单药利妥昔单抗（Rituximab），该方案适合年老、体弱的患者。

R-CHOP方案：利妥昔单抗第1 天，每3~4 周重复，8R-6CHOP。该方案为临床治疗FL患者最常用的标准治疗方案之一。对于年老、心脏功能不佳患者，可采用表阿霉素、吡喃阿霉素或脂质体阿霉素代替传统的阿霉素。

R-CVP方案：该方案亦为临床治疗FL 患者常用的标准治疗方案之一。比R-CHOP温和，适合年老、心脏功能欠佳患者。

R-F 方案：利妥昔单抗第1 天；氟达拉滨第2~4 天；每28 d 重复。注意事项：免疫抑制作用比较明显，患者容易感染。

二、一线治疗后巩固或维持治疗

免疫化疗缓解后采用利妥昔单抗维持治疗，利妥昔单抗375 mg/m2，每2~3个月重复1 次，共2 年。

注意事项：诱导治疗后疗效为CR、CRu、PR的患者进入维持治疗，维持治疗期间可能会出现低免疫球蛋白血症，停用利妥昔单抗后可自行恢复。

三、二线治疗方案

如果一线治疗结束后有较长的无治疗间隙，复发后仍可考虑继续应用原方案。

2. R-FC方案：利妥昔单抗第1 天；氟达拉滨和环磷酰胺第2~4 天；每28 d 重复。注意事项：应考虑预防性抗卡氏肺囊虫病治疗。

3. R-F 方案：利妥昔单抗第1 天；氟达拉滨第2~4 天；每28 d重复。

4. 可考虑选用治疗DLBCL 的二线方案：如ESHAP（依托泊苷+甲泼尼龙+顺铂+阿糖胞苷）方案±利妥昔单抗；GDP（吉西他滨+地塞米松+顺铂）方案±利妥昔单抗；GemOX（吉西他滨+奥沙利铂）方案±利妥昔单抗；ICE（异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷）方案±利妥昔单抗；沙利度胺单药；PEPC（泼尼松、依托泊苷、丙卡巴肼、环磷酰胺）方案等。注意事项：应该根据患者的实际情况选择高度个体化的剂量调整和时间安排。