徐兵河：HER2-乳腺癌，重新认识贝伐珠单抗价值
发布时间：2012-09-29 | 来源：中国医学论坛报
关键词：
乳腺癌
HER2
贝伐珠单抗
2011年美国食品与药物管理局（FDA）在经过长达一年多的审议后，宣布撤销贝伐珠单抗治疗人表皮生长因子受体2（HER2）阴性转移性乳腺癌（MBC）的适应证，由此在肿瘤学界引起了强烈的反响与广泛的关注，也促使我们进行深刻的思辨，以全面、客观、正确地评价贝伐珠单抗对HER2阴性乳腺癌的治疗价值。
研究回顾：贝伐珠单抗治疗HER2阴性MBC
2007年发表于《新英格兰医学杂志》的E2100研究中，在紫杉醇每周方案基础上加用贝伐珠单抗，将HER2阴性MBC患者一线治疗的无进展生存期（PFS）从5.3个月大幅度显著延长至10.6个月，奠定了贝伐珠单抗在MBC领域的治疗地位。美国FDA据此于2008年以快速审批（fast track）流程批准贝伐珠单抗与紫杉醇联合用于HER2阴性MBC的一线治疗。
2009年和2011年相继发表的AVADO和RIBBON-1研究表明，对于HER2阴性MBC患者，在多西他赛、卡培他滨、紫杉类/蒽环类等多种一线治疗方案基础上加用贝伐珠单抗，均可显著延长PFS。
上述三项研究中，从与对照组的PFS增幅来看，紫杉醇可能是与贝伐珠单抗联用的较佳药物。2012年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的CALGB 40502研究比较了紫杉醇、纳米颗粒白蛋白结合型紫杉醇以及伊沙匹隆三种抗微管药物与贝伐珠单抗联合治疗HER2阴性MBC的一线疗效，显示后两种药物方案在疗效或安全性方面未超越紫杉醇，E2100确立紫杉醇联合贝伐珠单抗方案仍是标准。
2011年，由于在一线随机对照研究中，贝伐珠单抗并未较对照组显示总生存（OS）优势、美国医保政策变化等原因，FDA宣布撤销贝伐珠单抗治疗MBC的适应证，此举引发的争议至今仍未平息，欧洲药品管理局（EMA）仍保留贝伐珠单抗与紫杉醇联合用于MBC一线治疗的适应证，在美国国立综合癌症网络（NCCN）等权威指南中含贝伐珠单抗方案也仍然是HER2阴性MBC治疗的标准一线选择之一。
思辨之一：延缓疾病进展与生存获益
贝伐珠单抗在三项MBC一线治疗临床研究中，均显著延长了PFS，然而OS却无显著差异，原因何在？
对于晚期肺癌等肿瘤，一线治疗阶段占患者生存期的一半以上，各线之间非交叉耐药的治疗选择有限，二线及以后治疗的生存期也很有限，因此一线PFS的延长较容易产生显著的OS获益。而MBC与之不同，有紫杉类、蒽环类、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨、铂类等多类药物，采用停停打打、细水长流式的多线化疗可取得较长的疾病控制期，一线治疗占生存期的比例较低，因此一线PFS延长的效果容易在后续多线治疗中被“稀释”，增加了获得OS阳性结果的难度。2011年ASCO年会公布的一项分析凸显了这种难度，12项MBC一线治疗研究汇总后发现，降低一线疾病进展风险对死亡风险降幅的贡献仅7.9%。
此外，在AVADO研究中，对二线及以后的治疗，对照组使用贝伐珠单抗的比例较研究组高出7%~16%，缩小了贝伐珠单抗一线治疗的潜在生存优势，更增加了获得OS阳性结果的难度。
思辨之二：重视PFS与ORR对特定患者的临床意义
OS作为研究终点固然有客观、能同时反映疗效和安全性等优势，同时我们不应忽视结合具体的治疗需求，低估客观缓解率（ORR）和PFS等指标的临床价值。
部分MBC患者在一线治疗阶段即出现重要脏器转移，三阴性乳腺癌（TNBC）患者尤其常见此情况。此类患者迫切需要缩小转移灶、缓解转移症状并降低肿瘤负荷。双药化疗虽能获得较高ORR，但也“透支”了有效的后续治疗选择，较高的毒性也损害患者的机能储备，对打好MBC治疗的持久战不利。
从既往多项研究数据看，贝伐珠单抗联合不同一线化疗方案对HER2阴性MBC即可获得高达35%~64%的ORR，较化疗对照组高出35%至1.2倍不等（图），安全性也大大优于双药化疗，从而在实现高缓解率的基础上，为患者后续治疗保留了药物选择和机能储备。
图 贝伐珠单抗联合一线化疗方案对HER2阴性MBC患者有高ORR
另一方面，在HER2阴性MBC中，TNBC患者疾病进展迅速，一线PFS与OS的相关程度较高，TNBC患者40%的死亡风险降低来自于一线疾病进展风险降低的贡献。因此，TNBC迫切需要能在一线治疗阶段有效延缓疾病进展的方案。在多项临床研究中，贝伐珠单抗联合不同化疗方案可在TNBC患者中获得6~10.6个月不等的PFS，显著优于对照组和其他TNBC靶向研究中仅3~6个月的一线PFS（表），表明贝伐珠单抗是TNBC延缓疾病进展所亟需的一线治疗选择。
表 贝伐珠单抗联合化疗方案对TNBC患者的PFS长于单纯化疗
从以上两方面看，贝伐珠单抗显著提高PFS和ORR的作用，对于某些HER2阴性MBC（尤其是TNBC）的一线治疗具有不可忽视的临床意义。
思辨之三：贝伐珠单抗对HER2阴性EBC患者的治疗价值
血管内皮生长因子（VEGF）介导的血管生成在肿瘤的早期即发挥重要作用，这一阶段其他促血管信号传导通路较少激活，理论上以VEGF为靶点的贝伐珠单抗在早期乳腺癌的治疗中可发挥更明显的作用。
早期乳腺癌的新辅助治疗的最高目标是实现病理学完全缓解（pCR），进而降低患者的复发风险，增加治愈机会。2012年《新英格兰医学杂志》刊登的NSABP B-40研究结果显示，在多西他赛新辅助化疗基础上加用吉西他滨或卡培他滨，不能提高HER2阴性早期乳腺癌患者的pCR率，而加用贝伐珠单抗则显著增加pCR机会（34.5% 对 28.2%，P=0.02）。
既往研究显示，尽管TNBC的预后较差，但在经新辅助化疗获pCR者中，TNBC与其他类型的预后无差异，因此获得pCR对TNBC患者尤其重要。GBG 44研究显示，TNBC患者在新辅助化疗（EC-D方案）基础上加用贝伐珠单抗可显著提高pCR率（39.3%对27.9%，P=0.003），且并未增加手术并发症风险，凸显了贝伐珠单抗在TNBC患者新辅助治疗中的价值。
在辅助治疗领域，BEATRICE研究正在检验含贝伐珠单抗方案降低TNBC患者复发风险的作用，结果值得期待。
小结
综上所述，全面、客观、辩证地看待贝伐珠单抗在HER2阴性乳腺癌治疗领域的价值，需要认识以下几点：①MBC的OS受一线PFS的影响较小，后续治疗的混杂因素对OS的影响较多，因此延长一线PFS的药物获得显著OS获益的难度注定较高；②对于疾病进展迅速、内脏受累早、肿瘤负荷较高的患者而言，贝伐珠单抗有效提高ORR和PFS的重要临床意义不可忽视；③贝伐珠单抗新辅助治疗可显著提高HER2阴性早期乳腺癌患者的pCR率，对于改善预后有重要意义。
今后的研究将可能集中于某些特定乳腺癌人群或寻找能够预测贝伐珠单抗敏感性或毒性的分子标志物。我们期望在新数据支持下，贝伐珠单抗有可能批准用于特定乳腺癌人群（如TNBC）或乳腺癌其他阶段（如新辅助）的治疗。
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