作者：首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心 王倩怡 贾继东
自身免疫性肝病是一组由自身免疫反应介导的慢性肝胆系统炎症性疾病，主要包括自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性肝硬化（PBC）及原发性硬化性胆管炎（PSC）。近年来国内外文献报道，上述三种疾病发病率均呈上升趋势。随着对本类疾病的病因及发病机制认识的不断深入，在其诊断、治疗等方面也取得了一定进展。2009 年以来，美国肝病学会(AASLD)和欧洲肝病学会（EASL）先后更新了有关自身免疫性肝病的诊疗指南，对以上三种疾病的诊断及治疗提出了指导性意见，现总结如下。
自身免疫性肝炎
综合评估后再诊断 免疫抑制剂前景光明
诊断：需综合评估
值得注意的是，自身抗体检查和肝脏病理学检查是诊断AIH 的必要步骤，但也不能单凭自身抗体阳性[ 特别是抗核抗体（ANA）] 和肝活检结果贸然做出AIH 的诊断。2010 年AASLD更新的AIH 诊疗指南推荐：AIH 的诊断需要综合考虑相关临床症状和体征、实验室检查异常[ 血清天冬氨酸转氨酶（AST）或丙氨酸转氨酶（ALT），血清免疫球蛋白G（IgG） 或γ 球蛋白升高]、血清自身抗体阳性[ANA，人抗平滑肌抗体（SMA），Ⅰ型抗肝肾微粒体（LKM1），或者人抗肝细胞胞质Ⅰ型抗体（LC1）] 以及组织学（界面性肝炎）等，同时需排除其他可导致慢性肝炎的疾病，包括病毒性、遗传性、代谢性、胆汁淤积性、药物性肝病等。对于临床、实验室、血清学或组织学表现不典型的病例，建议应用AIH 诊断评分系统进行评估。
既往诊断AIH 多沿用国际自身免疫性肝炎工作组（International AIH Group，IAIHG） 于1993 年提出、1999年修订的AIH 描述性诊断和评分系统，该诊断评分系统具有较好的敏感性和特异性，尤其适用于临床表现不典型的患者，但由于所涉及的指标多，应用较为繁杂。2008 年IAIHG 提出了AIH简化诊断积分系统，该系统仅包括血清IgG、自身抗体、病理学及除外病毒性肝炎，当其积分≥ 6 时，诊断AIH 的特异性为97%，敏感性为88%，积分≥ 7 时，诊断AIH 的特异性为99%，敏感性为81%。新近一项研究表明，此简化积分系统在我国AIH 患者中也具有良好的敏感性和特异性。Czaja 比较了1999 年的评分标准和2008年的简化诊断标准，认为前者敏感性更强，更适用于不典型患者的诊断，而后者特异性更强，更适用于排除其他伴有自身免疫现象的疾病。
AIH 对免疫抑制剂有极好的生化、免疫及组织学应答，并能改善其远期预后。
治疗：免疫抑制剂疗效好
有肝脏炎症坏死明显活动的患者，如果不给予及时治疗，有可能很快进展到肝硬化甚至发生肝功能失代偿。2010 年AASLD指南推荐的免疫抑制剂治疗指征包括：血清AST 或ALT ＞ 10倍正常上限，或AST 或ALT ＞5 倍正常上限且γ 球蛋白至少＞ 2 倍正常上限，和（或）组织学表现为桥接样坏死或多小叶坏死。由于无临床症状、实验室和组织学轻度异常的患者其肝脏病变进展缓慢，是否需要给予免疫抑制剂治疗目前尚无定论，建议根据患者具体情况权衡治疗风险后制定治疗方案；即使暂不给予治疗，也需密切随访（3~6 个月1 次）。
大多数AIH 患者对免疫抑制剂应答良好。长期应用糖皮质激素所引发的不良反应是影响疗效的重要因素。近期一项前瞻性、随机、双盲、多中心临床试验表明，与泼尼松相比，新型糖皮质激素布地奈德具有更好的治疗效果，而且糖皮质激素相关不良反应发生率更低，有望成为更加安全有效的药物。
对于应用标准疗法应答不佳或治疗失败的患者，首先需重新考虑AIH 的诊断是否正确，同时需对治疗依从性进行评估。如除外上述问题，则应先尝试大剂量泼尼松（60 mg/d）或泼尼松（30mg/d）联合硫唑嘌呤（150mg/d）治疗方案，但须密切监测患者对药物的耐受性。如治疗效果仍不理想，则需考虑换用其他药物,如环孢素A、他克莫司、吗替麦考酚酯等（2 g/d）。然而上述药物的治疗经验多来自个案报道或小样本研究，需等待大规模随机对照试验的结果加以验证。
原发性胆汁性肝硬化
诊断标准明确 UDCA 可改善多数患者预后
诊断：AMA 是否阳性需明确
当患者肝功能检查存在胆汁淤积表现[ 碱性磷酸酶（ALP） 和γ- 谷胺酰转氨酶（GGT）升高]，且已排除肝外胆汁淤积（机械性胆道梗阻）者，需考虑PBC 的诊断。2009年AASLD 推荐的PBC 诊断标准为：（1）存在胆汁淤积的生化学证据，主要是ALP 升高；（2） 抗线粒体抗体（AMA）阳性；（3） 组织学上存在非化脓性破坏性胆管炎以及小叶间胆管破坏的表现。当满足以上三条标准中的两条时即可诊断PBC。如果AMA 阳性，肝穿刺活检对于PBC 的诊断并非必需，但有助于明确疾病的活动度及分期。
需注意，AMA 阳性不仅见于PBC，还可见于AIH、特发性血小板减少性紫癜、系统性硬化症、淋巴瘤等，故需结合生化指标进一步明确诊断。对于没有胆汁淤积临床与生化表现的AMA 阳性患者是否会进展为PBC 目前尚存在争议，需对上述患者进行密切随访。
对于AMA 阴性者，可检测对PBC 有较高特异性的抗核抗体亚类，如抗-sp100、抗-gp210、抗-p62、抗-sp140 等；如仍为阴性，需进行肝脏组织学检查。通常PBC 可有轻度转氨酶升高，但如果ALT ＞ 5ULN、IgG ＞2ULN 或抗平滑肌抗体阳性，则需考虑到PBC-AIH 重叠综合征的可能，并应进行肝组织学检查以尽早明确诊断。
多数PBC 患者对UDCA 有良好的生化应答，且早期生化应答良好者有可能改善远期预后；但对于UDCA 应答不佳患者的替代治疗，尚需要更多大规模临床试验来确认。
治疗：UDCA 是唯一有效药物
目前，熊去氧胆酸（UDCA）仍是被批准用于治疗PBC 的唯一有效药物，AASLD 指南和EASL 指南关于UDCA 治疗PBC 的推荐剂量均为13 ～ 15mg/（kg·d）长期口服。既往多项研究表明，UDCA 可改善PBC 患者的生化、免疫指标[ 包括降低血清转氨酶、ALP、胆红素及血清免疫球蛋白（IgM）]，但对于能否延缓组织学进展、降低死亡率及肝移植率尚存争议。最近荷兰的一项前瞻性、多中心、队列研究显示，225 例基线血清胆红素和白蛋白水平均正常的PBC 患者接受UDCA13~15mg/（kg·d） 治疗1.1 ～ 17.3年，结果在治疗的1~3 年内生化指标明显改善，且生化应答一直持续到治疗后的15 年；随着治疗时间的延长，血清胆红素水平逐渐升高、白蛋白水平逐渐下降，但波动范围较小，其平均值仍在正常范围内。近年研究表明UDCA 治疗早期（1 年）生化应答情况对于预测远期疗效及生存率有重要意义。目前用于评价生化应答良好的标准包括“巴黎标准”和“巴塞罗那标准”，前者指经过UDCA 治疗一年时血清总胆红素水平≤ 17.1 μmol/L（1 mg/dl）、AST ≤ 2ULN、ALP ≤ 3ULN；后者指血清ALP下降40% 或降至正常。不管应用哪种标准，早期应答良好者则远期预后更佳。
对UDCA 生化应答欠佳的患者如何治疗，目前尚无统一标准。EASL 指南建议可给予无肝硬化（ 组织学分期1 ～ 3期） 的患者UDCA 联合布地奈德（6 ～ 9 mg/d）治疗；美国学者也认为对UDCA 应答欠佳的PBC 患者给予免疫抑制剂治疗获益高于风险。最近Rabahi 等应用UDCA、布地奈德、吗替麦考酚酯三药联合治15 例UDCA 应答欠佳的非肝硬化PBC 患者， 结果显示6 例患者生化指标完全恢复正常，7 例获得部分生化学应答，同时组织学炎症活动度和纤维化也得到明显改善。此外，甲氨蝶呤、贝特类降脂药物也被尝试用于治疗UDCA 应答不佳的患者。
原发性硬化性胆管炎
新药有待开发 加强监测肿瘤
诊断：首选MRC 检查
PSC 的诊断尚无统一标准，目前认为：有胆汁淤积生化特征的患者，胆管造影检查包括磁共振胆管造影（MRC）、内镜逆行胆管造影（ERC）、经皮肝穿刺胆管造影（PTC）等显示具有典型的多灶性胆管狭窄和节段性扩张的胆管改变，并除外继发性硬化性胆管炎，则可以诊断为PSC；当胆管影像学检查正常，但临床、生化和组织学改变符合PSC 者，可诊断为小胆管PSC。
既往认为ERC 是诊断PSC的金标准，能够很好地显示大胆管的病变，更有助于判断肝外胆道梗阻及严重程度。但ERC 为有创性检查，有可能导致胰腺炎、细菌性胆管炎、出血、穿孔等严重并发症，文献报道在接受ERC 检查的PSC 患者中约10% 因操作相关并发症住院治疗。近年研究发现，无创性检查MRC 与ERC 诊断PSC的准确性相似，故最新AASLD指南和EASL 指南均建议对怀疑PSC 的患者首先行MRC，如不能确诊再考虑行ERCP。
对于PSC 的诊断与治疗均较为棘手，亟需研发更安全有效的药物，以阻止疾病进展、改善预后。
治疗：有效药物待开发
目前尚无治疗PSC 的有效药物。曾用大剂量UDCA 来治疗PSC，但近年多项随机对照研究结果对其应用提出质疑。最近的荟萃分析也表明UDCA对于PSC 的死亡率、组织学进展率及胆管癌发生率均无改善。Lindor 等研究表明大剂量UDCA虽然能够改善生化指标，但发生终点事件和严重不良事件的风险反而均高于安慰剂组。究其原因，有学者认为可能是口服大剂量UDCA 后，未被吸收的药物在结肠细菌作用下被转化为有肝毒性的胆汁酸（如石胆酸），但其确切机制尚需进一步阐明。此外，目前也没有证据表明糖皮质激素或其他免疫抑制剂对PSC 治疗有效。2010 年AASLD 关于PSC 的指南明确不推荐成年PSC 患者使用UDCA治疗，也不推荐应用糖皮质激素和其他免疫抑制剂，除非PSCAIH重叠综合征患者。
需要注意的是，PSC 患者胆管癌和结肠癌的发生率较正常人明显升高，因此治疗过程中需加强对肿瘤的监测，动态监测肿瘤标记物，必要时行内镜检查；在对显著胆管狭窄行内镜治疗时，首先行细胞学刷检或活检以除外胆管癌。
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