肝豆状核变性又称Wilson病（WD），是由ATP7B基因双等位基因致病变异（纯合或复合杂合）引起的常染色体隐性遗传性铜代谢障碍疾病。ATP7B功能异常可引起铜在肝脏、脑、角膜、红细胞、肾脏、骨关节等组织器官沉积。WD若能早期诊断并规范治疗，多数患者可获得良好长期结局；若未治疗，则可进展为肝硬化、肝衰竭、神经功能障碍甚至死亡。亚太地区WD患病率和基因变异谱具有一定区域特点，因此亚太肝病学会组织肝病和方法学专家形成了本临床实践指导。现将主要内容摘译如下。 

1临床表现与诊断

WD可表现为肝脏、神经精神、眼部、肾脏、血液、骨关节和内分泌等多系统受累。肝脏表现包括无症状肝生化异常、脂肪肝样改变、急性肝炎、急性肝衰竭、慢性肝炎和肝硬化；神经精神表现可包括震颤、肌张力障碍、帕金森综合征、共济失调、认知障碍、情感障碍和人格改变等。Kayser-Fleischer（K-F）环对WD诊断具有较高特异性，但其缺如不能排除WD，尤其不能排除以肝病为主的儿童患者。WD的诊断流程见图1。

图1  肝豆状核变性诊断流程

推荐意见： 

（1）对于存在不明原因肝脏异常或神经精神症状的患者，尤其是青少年，应考虑WD；但年龄本身不应成为排除WD诊断的理由。 

（2）对于存在不明原因肝脏异常同时伴有神经精神症状的患者，必须考虑WD的可能。 

（3）K-F环应由有经验的眼科医师通过裂隙灯检查识别。K-F环对WD诊断特异性较高，但并非所有WD患者（包括那些有明显神经症状者）都会出现K-F环。 

（4）对于存在其他原因无法解释的急性肝衰竭、高胆红素血症、Coombs阴性溶血性贫血及肾损伤的患者，应考虑诊断WD。对于这类患者，碱性磷酸酶（U/L）/总胆红素（mg/dL）<4联合天冬氨酸氨基转移酶/丙氨酸氨基转移酶>2.2可作为早期诊断线索。

（5）WD除累及肝脏和神经系统外，还可累及肾脏、骨骼肌肉、心脏和内分泌等器官系统。 

（6）若血清铜蓝蛋白<0.1 g/L，应高度怀疑WD；处于临界水平，需进一步评估；在正常范围不能排除WD；高于正常值上限者基本可排除WD。对于铜蓝蛋白降低者，同时应排除其他病因所致急性肝损伤（尤其是急性肝衰竭）。 

（7）有临床症状者基础24 h尿铜>100 μg有助于诊断WD；24 h尿铜>40 μg有助于诊断无症状患者或儿童患者，但其特异性较低，需进一步检查以明确诊断。 

（8）成人不推荐D-青霉胺激发试验，因其假阳性率较高。 

（9）肝脏铜染色阴性不能排除WD的诊断，而铜染色阳性也可见于其他病因所致胆汁淤积性肝病。对于无胆汁淤积患者，肝铜含量>209 μg（3.3 μmol）/g干重，可为WD诊断提供有力依据。

（10）对于疑似WD的患者，应将ATP7B基因突变检测作为一种诊断方法。 

（11）推荐采用莱比锡（Leipzig）评分系统诊断WD（表1）；若总分≥4分，即可确诊，并应启动抗铜治疗。

（12）WD相关肝硬化患者应按相关指南进行肝细胞癌筛查。

（13）对确诊WD患者的一级亲属，应以临床评估和生化检查（尤其是血清铜蓝蛋白检测）作为初始筛查策略。对于已鉴定出ATP7B变异的WD先证者的一级亲属，优先推荐针对已知ATP7B变异的靶向基因检测。 

2治疗与长期管理

WD一经确诊，应尽早开始终身抗铜治疗并进行长期随访，表2总结了WD的主要口服抗铜药物。治疗依从性好且稳定的患者不需要终身严格限制膳食铜；仅在治疗第1年应避免食用动物肝脏和贝类。限制铜摄入只能阻止铜的进一步蓄积，不能替代药物治疗。

推荐意见： 

（14）对接受有效药物治疗且依从性良好的稳定期WD患者，不必终身限制膳食铜；唯一合理例外是在治疗第1年应避免食用动物肝脏和贝类。不推荐将限制铜摄入作为唯一疗法。 

（15）对于有肝脏表现的WD患者，只要能够耐受，推荐口服D-青霉胺作为一线治疗。启动D-青霉胺治疗时，提倡“低剂量起始，缓慢加量”原则。 

（16）曲恩汀推荐用于各种类型WD患者，尤其适用于存在神经或精神症状者，以及不能耐受D-青霉胺者。 

（17）锌剂推荐用于无症状患者的初始治疗、症状性患者的维持治疗、妊娠患者，或对D-青霉胺不能耐受者。锌剂不应该单药用于急性或重症WD患者的初始治疗，但可与其他铜螯合剂联合或交替使用。 

（18）WD合并神经系统症状者，应在神经科医师指导下接受对症治疗。 

（19）WD急性肝衰竭或进展至失代偿期肝硬化者，应考虑肝移植。 

（20）WD所致急性肝衰竭是一种危及生命的状况，应及时识别，因为及时肝移植通常是挽救该状况患者生命的治疗手段。 

（21）育龄期女性WD患者可考虑妊娠。接受D-青霉胺治疗的妊娠患者，建议在密切监测下减量。妊娠早、中期可考虑减量至孕前剂量的25%～50%，妊娠晚期可采用最低剂量（300～600 mg/d）治疗。 

（22）对经遗传筛查发现的无症状（症状前）WD患者，推荐采用锌剂或低剂量D-青霉胺治疗。 

3特殊人群

急性肝衰竭：可为WD首发表现，K-F环可能缺如，血清铜蓝蛋白可能不降低，24 h尿铜亦可能正常。对WD所致急性肝衰竭患者，血浆置换、白蛋白透析或分子吸附再循环系统等血液净化技术可作为肝移植的桥接治疗。新威尔逊指数（new Wilson index）≥11分提示不进行肝移植的病死率高，因此可用于肝移植候选者的选择和时机判断。 

妊娠期：应避免自行停药，现有证据支持在密切监测下继续WD治疗，以降低自然流产风险。 

无症状患者：早期发现和规范治疗可预防临床显性疾病。经家系筛查诊断的新生儿，可在2～3岁开始启动锌剂单药治疗。

4预后

若诊断及时、治疗规范且依从性良好，WD患者的长期生存可接近普通人群。对于肝脏受累的WD患者，腹水或其他门静脉高压体征，凝血酶原时间、血清白蛋白和胆红素等生化指标，可在驱铜治疗数月至1年内逐步改善，即使对于存在活动性炎症和进展期肝纤维化的患者，随着治疗时间的延长，纤维化也可趋于稳定或逆转。对于有神经精神症状的患者，大多数经过适当治疗12个月或更长时间后症状可改善，但肌张力障碍可能是对治疗反应最差的症状；精神症状多数可在驱铜治疗后1～2年内得到改善。 

5未来研究方向

指导意见指出，未来仍需进一步明确非遗传因素、修饰基因、环境及饮食因素对WD表型的影响；开发并验证相对可交换铜、干血斑ATP7B肽段检测等新型诊断标志物；建立暴发性WD诊断模型；采用预先定义的给药与监测方案，比较现有药物治疗的有效性和安全性，并建立标准化的治疗成功与失败定义；评价肝移植在伴有严重神经症状且对药物降铜治疗反应不佳患者中的作用；评价携带ATP7B杂合变异的活体亲属供者用于肝移植的有效性和安全性；肝细胞移植和基因治疗等新疗法在临床试验中的验证。