溃疡性结肠炎 (UC) 是一种慢性免疫介导的肠道炎症性疾病，中重度患者通常需要生物制剂或小分子药物治疗。近年来，靶向白细胞介素-23 (IL-23) 通路的药物已在IBD治疗中取得良好疗效，但现有相关单克隆抗体通常需要静脉或皮下注射，长期用药的便利性受到限制。Icotrokinra (JNJ-77242113) 是一种新型口服环肽药物，能够选择性结合并阻断IL-23受体，与传统靶向IL-23细胞因子的抗体不同；其环肽结构提高了胃肠道稳定性及上皮通透性，使口服给药成为可能。尽管Icotrokinra此前已在银屑病研究中显示疗效，但其治疗UC的有效性和安全性仍需验证。因此，本研究开展ANTHEM-UCⅡb期临床试验，评估不同剂量口服Icotrokinra治疗中重度UC的疗效与安全性。

这是一项在21个国家开展的Ⅱb期、双盲、随机、安慰剂对照、多剂量临床试验，共纳入252名中重度活动性UC成人患者，按1:1:1:1随机分配至Icotrokinra 400 mg (63人)、200 mg (62人)、100 mg (64人)及安慰剂组 (63人)，均每日口服一次。入组患者要求基线改良Mayo评分≥5分、内镜评分≥2分，并具有糖皮质激素依赖、传统免疫抑制治疗失败或先进治疗失败/不耐受病史。主要终点为第12周临床应答率；次要终点包括临床缓解、症状缓解及内镜改善，另评估第28周探索性疗效、炎症指标变化及安全性。第16周符合应答不足标准的安慰剂组患者可在维持盲法的情况下转为Icotrokinra 400 mg治疗。

3.1 Icotrokinra在第12周显著提高临床应答率

252名患者全部接受至少一次研究药物并纳入分析，其中43%既往存在至少一种先进治疗失败或不耐受病史，59%基线内镜评分为3分。第12周，Icotrokinra 400 mg、200 mg及100 mg组的临床应答率分别为63%、58%和55%，均显著高于安慰剂组的27% (三组比较均P<0.001)；经分层因素调整后，相较安慰剂的应答率差值分别为36、31和28个百分点。结果表明，三种口服剂量均能够显著改善中重度UC患者的整体临床疾病活动度。

3.2 Icotrokinra 400 mg显著改善临床缓解、症状缓解和内镜结局

第12周，400 mg组的临床缓解率为30%，显著高于安慰剂组的11% (P=0.006)；症状缓解率为46% vs 19% (P<0.001)，内镜改善率为37% vs 14% (P=0.002)，均达到预设统计学显著性。200 mg组的临床缓解率为24%，高于安慰剂组的11%，但未达到显著性水平 (P=0.054)；由于研究采用固定顺序多重检验策略，此后不再对200 mg组其他次要终点及100 mg组次要终点进行正式假设检验。因此，虽然两组在症状缓解和内镜改善方面也表现出数值优势，但目前能够得到正式统计学支持的是400 mg组在上述三个次要终点均优于安慰剂。

3.3 第28周疗效总体维持，炎症标志物呈下降趋势

探索性分析显示，Icotrokinra三个剂量组在第28周的临床应答、临床缓解、症状缓解以及内镜改善等结局总体维持或进一步改善。亚组分析提示，无论患者此前是否存在先进治疗失败或不耐受病史，Icotrokinra均显示一定治疗获益。此外，三个剂量组第12周的C反应蛋白 (CRP) 和粪便钙卫蛋白 (FC) 较基线呈下降趋势，血清IL-22、IL-17A和IL-17F水平也有所降低，其中400 mg和200 mg组下降更明显。这些结果支持Icotrokinra能够抑制IL-23相关下游炎症信号，但第28周疗效及生物标志物结果主要属于探索性分析，尚不能作为确定性长期疗效证据。

3.4 Icotrokinra总体安全性与安慰剂相近

截至第28周，400 mg、200 mg和100 mg组的不良事件发生率分别为60%、66%和66%，与安慰剂组的62%相近；严重不良事件发生率分别为2%、5%和0%，安慰剂组为10%。各剂量组未呈现明确的剂量依赖性不良事件增加趋势。接受Icotrokinra治疗的212名患者中，未报告死亡、严重感染、活动性结核、恶性肿瘤、机会性感染、主要心血管不良事件或静脉血栓栓塞事件。然而，本研究样本量较小、随访仅28周，且部分安慰剂组患者于第16周转换治疗，因此目前仍无法充分评价罕见不良事件和长期安全性。

图1. Icotrokinra治疗第12周的主要和次要终点

图A，临床应答率 (主要终点)；图B，临床缓解率；图C，症状缓解率；图D，内镜改善率。

本项Ⅱb期随机对照试验表明，每日口服Icotrokinra 100–400 mg均可显著提高中重度UC患者第12周临床应答率，其中400 mg还显著改善临床缓解、症状缓解及内镜结局，28周内的总体安全性与安慰剂相近。研究首次为口服IL-23受体拮抗剂治疗UC提供随机对照临床证据，但仍需更大规模、长期Ⅲ期试验进一步确定最佳剂量、持续疗效及安全性。

致谢

中南大学湘雅三医院 田小康

中南大学湘雅三医院 王思丹

中南大学湘雅三医院 陈杰

中南大学湘雅三医院 王晓艳

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