髓外病变作为多发性骨髓瘤中预后不良的特殊表型，整体临床治疗难度较高。立足当前领域全局，您认为髓外骨髓瘤面临的核心挑战主要体现在哪些层面？

蔡真教授

髓外病变是多发性骨髓瘤侵袭性极强的特殊表型，临床治疗难度大，核心挑战集中于生物学特征、诊断与疗效评估、治疗手段及临床试验证据不足四大层面。

第一，生物学层面存在高度异质性。同一患者体内，髓外病灶与骨髓内肿瘤克隆并不完全一致。髓外克隆更易携带17p缺失、1q21扩增等高风险细胞遗传学异常，MAPK通路突变发生率更高；还可出现CD38、BCMA、GPRC5D等治疗靶点下调或丢失，引发靶点介导的治疗逃逸。髓外肿块内部形成缺氧、高度免疫抑制的肿瘤微环境，即便CAR-T、双特异性抗体等免疫治疗的效应细胞能够浸润病灶，也极易快速耗竭，难以发挥持续杀伤作用。部分病灶形成纤维包膜，构成物理屏障，阻碍药物与免疫细胞的渗透。

第二，诊断与疗效评估存在现实困境。目前髓外病变的定义仍存在一定争议，骨旁髓外与血行播散型髓外病变的预后差异显著，但临床中容易混淆。PET-CT是重要检出工具，但尚未实现广泛普及，深部、中枢等特殊部位病灶易出现检出延迟。按照国际骨髓瘤工作组评价标准，疗效评估主要依托骨髓及M蛋白指标；而髓外软组织肿块需参照实体瘤评价标准。临床可见骨髓达到MRD阴性，但髓外肿块依旧持续存在的情况。仅依靠血液学指标会低估疾病残留，造成疗效误判，不利于早期识别疾病进展风险。

第三，治疗手段存在局限，尚无统一标准方案。蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、CD38单抗等传统药物及其联合方案，对髓外病灶的客观缓解率显著低于普通髓内骨髓瘤。即便CAR-T、双抗等新型免疫治疗可以带来较高缓解率，但髓外病变患者的缓解持续时间明显更短，抗原丢失、病灶局部免疫抑制等因素推高早期复发风险。临床还需兼顾局部处理，如放疗的介入时间以及与全身治疗的联合模式等。尤其对于中枢等特殊部位的髓外病变，面临药物难以穿透屏障的难题。

第四，相关临床试验匮乏。绝大多数临床试验将髓外病变患者排除在外，高级别循证医学证据不足，缺少分层治疗推荐。临床多依靠回顾性研究数据与临床经验开展个体化治疗，整体诊疗水平提升有限。

随着多种新型治疗手段的应用，骨髓瘤整体治疗格局发生巨大变化，这也给髓外病变的治疗带来很多新的可能。能否请您为我们介绍一下，近年在骨髓瘤髓外病变领域，整体治疗层面涌现出哪些代表性的新进展，这些进展从整体策略上给患者的治疗带来了哪些改变？

蔡真教授

传统蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、CD38单抗的药物组合对髓外病变疗效有限，尤其对于难治复发的髓外病变患者，缓解率偏低，很多患者缺少有效治疗选择。近些年，随着T细胞定向免疫治疗快速发展，髓外骨髓瘤的治疗格局迎来重要突破，代表性进展集中在双特异性抗体、CAR-T细胞疗法、新型小分子及ADC药物，整体治疗理念也随之发生转变。

首先是双特异性抗体，特别是双靶点双抗联合方案，为后线髓外病变患者提供治疗新选择。单靶点的BCMA双抗对髓外病灶疗效弱于无髓外病变的骨髓瘤患者；而BCMA双抗联合GPRC5D双抗的Ⅱ期临床研究显示，多线失败的髓外病变患者总体缓解率可达79%，超半数患者获得完全缓解及以上的深度缓解，12个月PFS率达到61%。该方案无需制备细胞，属于现货制剂，但相较于无髓外病变人群，髓外患者的缓解深度与持续时间仍有差距，抗原逃逸、局部免疫抑制依旧是亟待攻克的难题。

其次，CAR-T细胞疗法仍是实现髓外病变深度缓解的核心手段。经典BCMA CAR-T可以为髓外病变患者带来较高客观缓解率，但受抗原丢失影响，复发多见，缓解维持时间普遍短于普通骨髓瘤患者。靶向BCMA/GPRC5D的双靶点CAR-T成为重要研究方向，现有研究显示其可实现较高的肿块消退率，能够部分克服单靶点抗原逃逸，对BCMA靶点治疗失败后的髓外复发同样具备治疗价值。国内真实世界数据提示，在T细胞尚未发生严重耗竭的较早时机使用CAR-T，更利于髓外病灶控制；针对中枢等特殊部位髓外病变，细胞免疫治疗也积累越来越多临床经验，但整体长期持续获益依旧有限。

此外，新型小分子、ADC药物持续涌现。塞利尼索等新药联合传统三药、四药方案，在初诊伴髓外病变患者中展现出不错的病灶清除效果，若有助于部分患者桥接干细胞移植，以及GPRC5D ADC等抗体偶联药物进入早期临床，未来有望进一步扩充整体治疗选择。