阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种罕见血液系统疾病，PNH克隆大小常被用于评估疾病负担，通常情况下，PNH克隆较大的患者疾病负担更大。然而，PNH克隆较小（如<10%）患者仍可能出现溶血、血栓及多种临床症状，存在不可忽视的疾病风险^1-3。基于此，医脉通特邀山西省人民医院贺建霞教授与山西白求恩医院朱秋娟教授，深入剖析PNH克隆大小与疾病负担的关联，阐明PNH小克隆的风险机制，明确监测方法及治疗策略，为临床精准化、规范化管理PNH提供循证依据。

医脉通：在PNH疾病管理中，如何理解克隆大小与疾病负担之间的关系？

贺建霞教授：

PNH克隆大小是临床评估PNH疾病负担的重要参考指标之一，PNH克隆越大通常提示疾病负担越重。一项纳入2813例未接受补体抑制剂治疗患者的国际PNH注册研究显示²，随着PNH克隆增大，末次随访高疾病活动度（HDA）的患者比例总体呈上升趋势，克隆＞30%组的HDA患者比例高达77%。

然而，PNH克隆较小并不意味着疾病负担低，临床不能简单根据PNH克隆较小判断疾病处于低风险状态。一项纳入4439例患者的国际PNH注册研究显示³，在PNH克隆<10%的人群中，仍有9.7%出现溶血、10.2%发生主要不良血管事件（MAVE）、4.6%发生血栓、9.1%存在HDA（图1），同时有相当比例的患者存在疲劳（82.1%）、呼吸困难（45.3%）、血红蛋白尿（12.9%）、腹痛（18.5%）、吞咽困难（9.5%）等PNH相关症状。因此，对PNH克隆较小的患者，临床还应结合患者的溶血表现、症状体征及血管事件等因素综合评估疾病风险状态。

图1 PNH克隆<10%患者的溶血、MAVE、血栓和HDA情况

医脉通：PNH克隆比例<10%的患者同样存在疾病负担，这对临床有何启示？

贺建霞教授：

对于PNH克隆较小的患者，定期监测PNH克隆及疾病状态至关重要。临床需综合关注PNH克隆变化、乳酸脱氢酶（LDH）、血红蛋白、PNH相关症状及血栓事件等指标。在定期监测过程中，如果患者出现溶血、PNH相关症状（如疲劳、虚弱、腹痛、胸痛、吞咽困难等）或血栓等指征，临床应及时评估启动补体抑制剂治疗的必要性。

合并骨髓衰竭（BMF）的患者在诊断初期PNH克隆比例通常较小，鉴于PNH克隆动态演变的特性，PNH克隆可能随治疗扩大并出现溶血等症状，因此定期随访监测至关重要。英国指南推荐⁴，所有再生障碍性贫血（AA）患者确诊时均应筛查PNH克隆，且在随访中定期监测：若PNH阳性，第1年每3个月监测一次，若PNH克隆稳定，此后每年监测一次；若PNH阴性，每6个月复查一次，随后每年监测一次；若PNH克隆增大，或患者出现溶血相关症状/体征，则应提高PNH克隆监测频率。中国专家共识推荐⁵，出现血栓或溶血等临床表现的BMF患者，即使初始检测未发现PNH克隆，也应在随访中持续复查；已检出小PNH克隆的AA或骨髓增生异常肿瘤（MDS）患者，连续监测尤为重要。

医脉通：为什么PNH克隆较小的患者仍存在溶血及血栓风险？

朱秋娟教授：

PNH的核心病理基础是PIGA基因突变导致糖基化磷脂酰肌醇（GPI）锚连蛋白（如CD55、CD59等）缺失，使红细胞易受到补体攻击，导致血管内溶血。PNH克隆较大患者的溶血症状明显，LDH水平显著升高⁶。PNH克隆较小常见于亚临床型或合并骨髓衰竭型患者，疾病初期溶血可能并不明显。

值得警惕的是，即使患者LDH＜1.5倍正常值上限（ULN），PNH溶血仍可能持续存在，患者可能出现游离血红蛋白升高、结合珠蛋白降低、Ⅲ型PNH红细胞比例改变等指征，提示持续存在隐匿性溶血活动⁷。持续溶血释放的游离血红蛋白可持续消耗一氧化氮，引起血管收缩和内皮功能异常；补体激活还可促进血小板、白细胞活化及促凝微粒形成，叠加炎症反应增强以及凝血与纤溶系统失衡，共同形成PNH特征性的高凝状态，大幅增加血栓风险（图2）^8,9。此外，在感染、手术等补体激活因素作用下，溶血可能阵发性加重，进一步增加血栓等溶血相关并发症风险。

图2 PNH溶血导致血栓形成的机制⁹

贺建霞 教授

• 山西省人民医院血液科主任，首席专家

• 主任医师，医学博士，硕士生导师

• 山西省卫生健康委首批“临床高端领军人才”

• 中国人体健康科技促进会细胞免疫治疗专委会常委

• 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会中枢神经系统淋巴瘤学组委员

• 中国女医师协会血液专业委员会青年委员

• 山西省医学会血液病学专业委员会候任主任委员

• 山西省医师协会血液医师分会多发性骨髓瘤及淋巴瘤专业委员会副主任委员

• 山西省继续医学教育协会血液学分会副主任委员

朱秋娟 教授

• 山西白求恩医院血液科副主任

• 主任医师/副教授，硕士研究生导师

• 从事血液病诊断及治疗20余年，擅长各种良恶性血液病的诊治及造血干细胞移植

• 山西省抗癌协会在造血干细胞移植专业委员会副主任委员

• 山西省继续医学教育协会血液学分会常委

• 中国女医师协会血液分会委员

• 山西医学会血液病学委员会委员

• 山西医学会器官移植学专业委员会委员

• 山西省老年医学学会血液分会委员

• 山西医师协会血液医师分会委员

参考文献：

1. Apostolidou E, et al. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: Unraveling Its Molecular Pathogenesis and Advancing Targeted Therapeutic Strategies. Diseases. 2025; 13(9):298.

2. Dingli D, et al. Relationship of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) granulocyte clone size to disease burden and risk of major vascular events in untreated patients: results from the International PNH Registry. Ann Hematol 102, 1637-1644 (2023).

3. Schrezenmeier H, et al. Baseline clinical characteristics and disease burden in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH): updated analysis from the International PNH Registry. Ann Hematol. 2020 Jul; 99(7): 1505-1514.

4. Kulasekararaj A, et al. Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia: A British Society for Haematology Guideline. British Journal of Haematology. 2024; 204(3): 784-804.

5. 中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组. 阵发性睡眠性血红蛋白尿症克隆筛查及补体抑制剂治疗监测中国专家共识（2024年版）[J]. 中华血液学杂志, 2024, 45(02): 109-114.

6. Dingli D, et al. The burden of illness in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria receiving treatment with the C5-inhibitors eculizumab or ravulizumab: results from a US patient survey. Ann Hematol. 2022 Feb;101(2):251-263.

7. Fang B, et al. Case report: persistent anemia after eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: non-dominantly active intravascular hemolysis. Hematology, 2026 Mar; 31(1): 2647316.

8. 任翔, 等. 阵发性睡眠性血红蛋白尿症患者血栓形成的病理生理机制研究进展[J]. 国际输血及血液学杂志, 2018, 41(4): 322-326.

9. Macedo ÊS, et al. Renal involvement in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: a brief review of the literature. Rev Assoc Med Bras (1992). 2018 Dec; 64(12): 1139-1146.

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